肾络瘀阻理论论治膜性肾病的研究探讨

尹玉祥 焦安钦

（1.山东中医药大学中医学院，山东 济南 250355；2.山东中医药大学附属医院肾内科，山东 济南 250355）

膜性肾病（Membranous nephropathy，MN）是肾小球疾病常见的病理类型，以大量蛋白尿或肾病综合征为主要临床表现。除自身免疫性疾病、感染、药物、肿瘤等因素所导致的其他原因不明的膜性肾病称为特发性膜性肾病（Idiopatic membranous nephropathy，IMN），约占MN 的1/3，近年来发病率呈上升趋势[1]。静脉血栓栓塞症是特发性膜性肾病最常见的并发症之一[2]，其中尤以肾静脉血栓形成最为常见（10%～40%）[3]，静脉血栓栓塞症是导致特发性膜性肾病患者病情恶化甚至死亡的重要原因，病死率高达42%[4]。中医学中并无“膜性肾病”之病名，因临床常以高度水肿和大量蛋白尿为特征，可归属中医“水肿”“尿浊”“虚劳”等病范畴，血栓形成多属“脉痹”“瘀血”范畴，如孙思邈著《千金备急要方》记载：“气血瘀滞则痛，脉道阻塞则肿，久瘀而生热”。明代王肯堂著《证治准绳》也指出妇女产后“腰间肿，两腿尤甚，此瘀血滞于经络……”，可见气血瘀滞，血行不畅，会导致脉络不通，而见水肿。根据中医学对疾病的辨证论治思想，中医药在防治该疾病及延缓疾病的进程方面有一定的优势。

1 病因病机

关于膜性肾病的病因病机特点，医家虽各有见解和认识，但“本虚标实”的观点已达成共识。其病程绵长，迁延日久，脏腑功能失调，气机失于疏畅，血行迟缓，易于形成血瘀，即久病多瘀，瘀血日久，血行不畅，阻滞肾络，络脉瘀阻久而易成“癥瘕”。现代医学研究认为，本病多呈现高凝状态，特别是呈现肾病综合征的膜性肾病患者，极易合并静脉血栓形成，提倡抗凝疗法，这与中医对本病的认识不谋而合，因此瘀血被认为是本病最重要的病理因素之一[5]。如陈以平教授认为在疾病的演变过程中，瘀血停滞是贯穿始终的重要因素，一方面患者正气亏虚，气虚不能行血，血滞形成血瘀，或阳气不足，血寒停滞而凝，而成病理产物[6]；另一方面，瘀血既成之后，阻碍气机运行，使三焦气化不利，水道不通，又可导致或加重病情，而成为致病因素。宫卫星教授[7]认为脾肾气虚，水液代谢失司，进一步转化为致病的代谢产物——痰浊，且久病入络，痰浊瘀血互结，加之激素热化和外感热毒之邪，湿热毒邪互结日久伤及肾络，故其认为湿、瘀、虚互结是本病形成的病理基础。韩东彦等[8，9]认为瘀水互结贯穿疾病始终。王世荣教授[10]指出IMN 患者病久损伤脾肾之气，脾肾两虚，气虚不能行血，则生血瘀，久病入络，造成气滞、血瘀、毒留而形成微型癥瘕，聚积于肾络，形成了肾络微型癥瘕。光镜下的肾小管毛细血管基底膜的弥漫性增厚，免疫荧光下的基底膜免疫复合物增生颗粒状沉积向外延展所形成的“钉突”；电镜下的肾小球毛细血管基底膜的电子致密物，都可以看作是肾脏的微型癥瘕，损伤肾脏本身，影响肾脏的功能，进一步影响肾脏的主水、主封藏功能[11]，导致肾精不固，精微疏泄失职，肾气肾阴肾阳不能调摄膀胱功能，精微输送至膀胱而不能气化重新利用，随尿液排出体外导致蛋白尿的形成。肾阳不能温煦，水液犯溢肌肤发为水肿。吕仁和认为“肾本虚”是本病发病的主要病因，同时瘀血病机贯穿疾病始终，是肾络瘀阻形成的关键病理产物之一，是疾病发生发展的关键环节[12]。刘玉宁提出脾肾气虚是本病的基本病机；瘀水互结则贯穿病程始终；湿热内蕴是病机中的主要内容；气机郁滞是病机中不可忽视的方面[13]。宋立群等[14]认为本病的基本病机为本虚标实，脾肾亏虚为本，痰浊、瘀血为标，痰瘀互阻是病机关键。赵玉庸教授提出“浊毒伏肾，肾络瘀阻”是该病的病机关键[15]。其认为本病以“脾肾不足为本”，“浊毒为标”，浊毒瘀于肾脏，极易阻滞肾络，络脉是经脉系统中气血津液循行的桥梁，具有渗灌血气、贯通营卫等生理功能，肾脏是络脉组织最丰富的器官，邪气犯络或久病入络，均可导致肾络受损。浊毒凝结脉络，缠绵不去，阻碍肾脏气化功能，久之则肾脏衰败。于春泉认为膜性肾病的各种致病因素如外感六淫，疫疠之邪，水湿等均会导致络脉的损伤，导致痰湿、瘀血阻滞肾络，肾络不通，提出“肾络瘀阻”是贯穿本病的基本病机[16]。综上，膜性肾病的病因病机可归纳为“湿、热、瘀、虚”，“瘀”为核心病因病机。

2 治疗

2.1 扶正祛邪，重视活血化瘀 陈以平教授将膜性肾病分为脾虚湿热型、脾肾阳虚型、肝瘀脾虚型，以膜性肾病基本方（组成：黄芪60 g，当归20 g，白花蛇舌草30 g，淫羊藿15 g，党参30 g，薏苡仁30 g）加减，分别以“益气活血，清利湿热”“益气活血，健脾补肾”“健脾利湿，清热解毒”为原则辨证论治，扶正祛邪，活血化瘀贯穿整个治疗过程，且喜用丹参、桃仁、川芎等活血化瘀之品，同时配合活血通脉胶囊，以达到标本兼治的目的[17]。邓跃毅教授在治疗膜性肾病时重视活血化瘀，强调补泻兼施与活血通络法合用，根据病情轻重不同，采用分阶段治法：疾病初期、病情轻者选用行血祛瘀宣络法；疾病中期、病情较重者选用活血化瘀通络法；疾病迁延、病情严重者选用破血逐瘀搜络法，虚实夹杂者注意通补合用，施以养血祛瘀柔络法[18]。叶任高教授在临床治疗IMN 型NS 广泛应用活血化瘀法，叶任高认为此法不仅可改善肾脏局部血液循环，防止肾血管血栓形成，还可调整机体免疫状态，使一些病理过程发生逆转，达到治疗与修复的目的[19]。檀金川教授以“久病入络”为理论指导，提出IMN 的病机关键在于脾肾亏虚，肾络瘀阻，自拟“益肾通络方”，通过随机对照试验观察80例脾肾两虚血瘀型特发性膜性肾病病例，发现2组治疗后临床疗效比较，试验组总有效率92.30%，对照组总有效率80.56%[20]。杜晓泉团队以五苓散、补阳还五汤合清营汤化裁自拟“健脾利湿通络方”观察72 例脾虚肾络瘀阻型IMN 临床治疗效果，研究结果表明，与单纯使用西药治疗相比，其能提高治疗总有效率（P＜0.05），改善患者24 h 尿蛋白定量，血清白蛋白水平及血清PLA2R 抗体阳性率，缓解临床症状（P＜0.05），且具有较高安全性[21]。赵红等[22]将临床上30 例确诊为IMN 气虚肾络瘀阻型的患者随机分为治疗组和对照组，2组均给予环磷酰胺+泼尼松治疗，治疗组在此基础上加用黄芪水蛭合剂，结果显示治疗组总有效率为73.33%，对照组为40%，黄芪水蛭合剂可改善患者症状，降低蛋白尿，提高血清白蛋白水平。各医家在治疗膜性肾病时以补益脾肾，活血化瘀为主，兼清热祛湿，能取得良好的临床疗效。

2.2 活血化瘀药在膜性肾病中的研究应用 现代药理研究表明，具有活血化瘀、清热解毒功效的中药能改善纤溶系统，纠正前列腺素失调，调节免疫，改善膜性肾病的高凝状态，从而减轻肾小球基底膜的损害，减少蛋白尿[23]。中药藏红花、灯盏花素可抑制环氧化酶，抑制血栓素A2 生成，从而抑制血小板聚集，减轻血小板释放炎症介质，改善血液高凝状态，减轻MN 大鼠尿蛋白[24]。丹参是良好的活血化瘀药物之一，主要功效为活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神。有研究报道[25，26]，丹参可抑制各种凝血因子，激活纤溶酶原—纤溶酶系统，提高血小板内cAMP 含量，降低血小板聚集，促进纤维蛋白溶解，抑制二磷酸腺苷等诱导血小板聚集，从而发挥抗凝、抗血栓作用；并能改善血液流变性，降低血浆黏度，减少激素等药物的不良作用，安全性好。如配伍黄芪，能起到协同作用，提高机体免疫力，改善病理状态，提高疗效[27]。现代药理研究表明黄芪具有双向免疫调节作用，可以保护肾小球基底膜的电荷屏障和机械屏障，也可以降低蛋白尿，减轻肾小球内压，改善IMN 的高凝状态[28，29]。当归具有改善毛细血管通透性，增加血流量，改善双肾微循环等作用，且有助于免疫复合物的清除和病变组织的修复[30]。川芎既能活血祛瘀，又能行气通滞，为“血中气药”，其有效成分主要是川芎嗪，可降低血液黏稠度、抗血栓形成[31]。当归可以补血活血，其有机酸中的阿魏酸可对血小板凝集产生有效的抑制作用，不仅能促进MDA 引起的红细胞凝血显著降低，还能降低TXA2 的生物活性的PGI2 增强生物活性，从而升高PGI2/TXA2 比值，进而达到良好的抗凝作用[32]。红曲可以降低胆固醇，改善凝血状态[33]。水蛭具有破血、逐瘀、通经的功效，水蛭素是水蛭的主要成分，为凝血酶的直接抑制剂，有抗凝、抗血栓的作用。陈钦等[34]通过实验证明了水蛭素的抗凝作用，从而缓解因凝血功能障碍而导致的肾组织损伤。还可降低白介素受体水平，减轻肾小球系膜细胞增殖和肾小球硬化；此外，水蛭素还可降低血脂，间接保护肾脏。通过现代药理研究可见，活血化瘀药物在减少IMN 蛋白尿、预防血栓形成，保护肾脏功能等方面具有良好作用。

3 小结

综上，多数医家认为特发性膜性肾病的病机多属“本虚标实”“肾络瘀阻”是疾病的病机关键，气、水、湿、痰、热等有形及无形的致病因素均可致瘀，从而引起肾络瘀阻，而且IMN 肾脏病理改变属微观辨证之血瘀证，而该疾病的并发症静脉血栓栓塞属“血瘀证”范畴。“瘀血”一词在汉代张仲景在《伤寒论》中首次提出，并使用活血祛瘀之法，开启治疗瘀血之先河；《金匮要略》则为血瘀证奠定基础，提出血瘀辨证治疗的原则和活血化瘀方药的应用。针对膜性肾病，西医多采用激素及免疫抑制剂治疗，而预防血栓形成多用常规抗凝，由于药物疗效不一、不良反应大等问题，且患者个体差异及临床表现不一，预后亦各不相同，约1/3 的患者在10 年内肾功能逐渐衰竭进而发展至终末期肾脏病，严重影响患者的预后及生活质量。通过查阅文献发现丹参、川芎、当归、桃仁、红花、水蛭、地龙”等活血化瘀药物越来越多地应用于临床，不管是活血化瘀方联合西药治疗，还是活血化瘀药物的提取物如川芎嗪等对于防治静脉血栓形成都具有良好的临床疗效。现代中医医家在治疗膜性肾病时，以补益脾肾、祛瘀通络为原则，在补虚的基础上注重活血化瘀，达到了标本兼治的目的，在改善膜性肾病的临床症状，减少蛋白尿、改善高凝状态、预防血栓形成以及改善激素不良反应方面独具优势；但由于中药成分复杂与配伍问题，其作用机制尚不清楚，故还需继续深入研究，以期在临床上发挥更大的作用。