拉克替醇联合亚胺培南西司他丁治疗肝性脑病及对患者菌群紊乱状态的改善效果

鲍姣丽 周 菲

河南科技大学第一附属医院，河南省洛阳市 417000

肝性脑病是由患者严重肝脏功能疾病，导致的机体代谢性功能紊乱和中枢神经系统失调的一类综合征，发病后的主要临床症状有意识障碍、行为异常和昏迷等，并随着疾病的进展可导致患者全身多组织器官功能衰竭[1]。由于肝性脑病的发病和病情进展十分复杂，多重因素影响患者的发病，增加了该病的治疗难度[2]。常规的治疗方案包括吸氧、营养支持、维持水电解质平衡及抗感染治疗等措施。肝性脑病患者在肝昏迷期间易合并全身感染，所以对于患者的抗感染治疗十分重要。亚胺培南西司他丁是一种新型的碳青霉烯类广谱抗生素，具有极小的分子结构，极易渗透至菌体细胞，且能抑制其细胞壁合成，具有较好的抗菌活性[3]。而对于肝性脑病患者减少肠道氨的生成和吸收也是其治疗的重点措施。拉克替醇是一种新型的肠道菌群调节药物，可通过酸化肠道内容物，减少肠道对氨的吸收，进而对肝性脑病患者发挥较好的治疗效果[4]。本文旨在评估对肝性脑病在亚胺培南西司他丁治疗基础上增加拉克替醇治疗的临床疗效及对患者肠道菌群分布的影响，具体如下。

1 对象与方法

1.1 观察对象 选取2018年8月—2021年6月本院收治的70例肝性脑病患者，随机分为观察组和对照组，每组35例。观察组：男18例、女17例，年龄40～75岁，平均年龄(59.87±9.97)岁，病程2～15d，平均病程(10.82±3.02)d；对照组：男20例、女15例，年龄40～75岁，平均年龄(61.09±9.76)岁，病程2～15d，平均病程(12.08±3.75)d。两组基线资料无统计学差异(P>0.05)。纳入标准：(1)患者经诊断确诊为肝性脑病，符合《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[5]中的诊断标准；(2)患者年龄40～75岁；(3)患者对亚胺培南西司他丁、拉克替醇等治疗药物无禁忌证；(4)患者家属对研究内容及治疗方案知悉并签署知情同意书；(5)研究方案经过医院伦理学委员会审查批准。排除标准：(1)患者合并其他肝脏功能疾病；(2)入组前已经接受其他治疗方案干预的患者；(3)基础资料、临床检测数据缺失或不完整的患者；(4)中途因各种原因自愿退出本研究的患者。

1.2 方法 两组患者均给予肝性脑病的基础治疗，包括吸氧、营养支持、维持水电解质平衡等。对照组以注射用亚胺培南西司他丁钠(国药集团，规格：1.0g，国药准字H20074008)2.0g+250ml 0.9%氯化钠注射液中稀释后缓慢静脉滴注，3次/d。观察组以拉克替醇联合亚胺培南西司他丁治疗，亚胺培南西司他丁钠用法、用量同对照组，另加拉克替醇散(正大天晴药业，规格：5g，国药准字H20020596)口服，给药剂量为0.6g/(kg·d)，分3次服用。两组患者连续治疗2周后评估效果。

1.3 评价方案 (1)临床疗效：参照《中国肝性脑病诊治共识意见》[6]标准制定：①显效：患者表观症状完全消退，肝功能指标恢复至正常范围；②有效：表观症状显著减轻，肝功能指标和炎症损伤因子水平显著降低；③无效：治疗后患者的表观症状、肝功能指标、炎症因子水平无改善。总有效率=显效率+有效率。(2)肝功能指标：于患者治疗前后采集空腹肘静脉血约3ml，离心分离后以ATL100s型全自动生化分析仪(德国索福医疗设备公司)检测总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，试剂盒由合肥艾克曼生物技术公司提供。(3)肠道菌群分布：采集患者治疗前后的晨起粪便约1g进行肠道菌群检测，以DMi8 C型多功能电子显微镜(德国徕卡公司)检测患者的肠道菌群包括乳酸杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌、大肠杆菌、酵母真菌等菌落数。(4)炎症因子水平：以放射免疫分析法检测胸腺基质淋巴细胞生成素受体(TSLPR)、CC趋化因子受体3(CCR3)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)水平，检测仪器为CT-7600型放射免疫分析仪(深圳迪瑞医疗科技公司)。(5)治疗安全性：比较两组患者不良反应发生率。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率为94.29%，高于对照组的77.14%(χ2=4.200，P=0.040<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 肝功能指标水平 治疗后观察组TBil、DBil、ALT、AST水平均低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组肝功能指标水平比较

2.3 肠道菌群分布 治疗后观察组乳酸杆菌、双歧杆菌水平高于对照组，大肠杆菌、酵母真菌水平则低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组肠道菌群分布比较

2.4 炎症因子水平 治疗后观察组MAPK、TSLPR、CCR3均低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组炎症因子水平比较

2.5 治疗安全性 两组治疗期间不良反应发生率比较无明显差异(χ2=0.128，P=0.721>0.05)，见表5。

表5 两组治疗安全性比较[n(%)]

3 讨论

随着研究的深入，对于肝性脑病的发病机制也在不断明确，其中普遍认可的是神经毒质产生增多或神经毒质的毒性效应提高，使得患者的中枢神经系统功能受到损伤，从而引发一系列症状。而在神经毒性物质中以氨代谢功能紊乱产生的血氨水平升高最为常见，肠道中的氨未经排泄再次吸收进入血液循环，进而发疾病。因此，基于对肝性脑病机制的分析，对于该病的治疗主要采用抑制患者机体氨的升高及调节机体血氨代谢水平的方案。亚胺培南西司他丁是一种新型的广谱抗生素，可以抑制肝性脑病患者肠道产尿素酶的各种细菌，进而抑制肠道氨的生成，同时亚胺培南西司他丁对于肝性脑病患者的全身性感染也有良好的治疗作用。但随着其应用的增多，单纯的广谱抗生素对于肝性脑病患者也存在疗效不足的问题，且长期应用抗生素也会产生较为严重的肝毒性、肾毒性等不良反应。

本文中观察组患者增加拉克替醇治疗，使患者的临床疗效进一步提升，表明拉克替醇的联合应用对于肝性脑病患者有较好的治疗效果。这是因为拉克替醇是由山梨醇和半乳糖组成的双糖衍生物，进入机体后不被胃肠道所吸入，以药物原型的方式在结肠位置被肠道细菌分解，将拉克替醇降解为乙酸、丙酸等为主的酸性降解产物，从而使肠道的pH值大大降低，促使血液中的血氨转移至肠道中形成无毒的铵盐排出体外，进而抑制了氨的形成和吸收[7]。另外，拉克替醇还可在肠道中转化为小分子有机酸，导致肠腔内的渗透压升高，增加肠道内容物的含水量，促进肠蠕动，产生缓泻作用，使得肝性脑病患者的有毒物质顺利排出[8]。因此，拉克替醇的应用对于肝性脑病可以显著提高治疗效果。本文中观察组治疗后的肝功能各项指标均低于对照组，表明患者的肝功能得到有效恢复。

在肝性脑病患者中由于血氨类物质的增多，也使得患者的肠道菌群出现严重的紊乱状态，在本文中也得到了证实。患者在治疗前肠道菌群的检测显示有害菌比例占据优势，经过拉克替醇治疗后的观察组患者肠道菌群中乳酸杆菌、双歧杆菌水平高于对照组患者，而大肠杆菌、酵母真菌水平则低于对照组，表明经拉克替醇治疗后患者的肠道菌群紊乱状态也得到扭转。在肝性脑病发病过程中也伴随着多种炎症损伤因子水平的升高。MAPK是一种机体重要的通路蛋白，在基因表达和细胞质功能活动中发挥关键作用，当机体受到炎性反应影响时，炎性反应刺激组织细胞，通过级联反应激活MAPK通路，使得MAPK水平升高。TSLP属于启动炎症反应的重要因子，TSLPR为其受体，主要在某些T细胞表面、单核细胞、树突状细胞上所表达，其主要在树突状细胞极化促进Th2型细胞因子产生的过程中发挥着重要的作用。趋化因子与白细胞募集浸润炎症皮损相关，而Th1、Th2细胞表达分化趋化性细胞因子受体，其中CCR3主要在Th1细胞表达，在肝性脑病患者中也有高表达。本文中观察组治疗后的MAPK、TSLPR、CCR3均低于对照组，表明拉克替醇治疗后患者的炎症损伤状态得到有效恢复。在治疗安全性方面，观察组增加拉克替醇治疗后，患者的不良反应未显著增加，提示该药的安全性良好。

综上所述，拉克替醇联合亚胺培南西司他丁治疗肝性脑病的疗效显著，可改善患者肝功能指标，纠正肠道菌群紊乱状态，抑制炎症因子表达，且用药安全性良好。