低分子肝素钠联合黄体酮治疗复发性流产的疗效及对凝血指标、P选择素、相关激素水平的影响

马海燕,马婷婷,王曼舒

早期世界卫生组织(WHO)认为,在妊娠不足20周且胎儿体质量不足500 g时,产妇出现3次及以上流产即可定义为复发性流产,而目前临床认为,若产妇在妊娠未满28周时发生3次及3次以上自然流产则可称为复发性流产,也称习惯性流产[1]。据目前调查研究数据显示,临床上有15%～25%产妇存在自然流产风险,绝大部分产妇在妊娠未满12周时或会发生1～2次自然流产,在这部分人群中,仅有1%左右产妇会发生3次及3次以上自然流产,即诊断为复发性流产[2]。目前临床尚未明确复发性流产的发生机制,考虑可能与患者内分泌、免疫系统功能障碍相关,部分患者伴有复发性流产的家族病史,此外,若患者伴有子宫解剖结构异常或感染性疾病时其发生复发性流产的风险会相对更高[3]。抗血小板类药物,例如阿司匹林等为目前复发性流产患者的常用药物,其药理机制为抑制血栓形成,但由于不同患者的发病机制存在一定差异,部分患者或伴有先天性染色体异常,仅通过抗血小板聚集治疗难以取得理想效果[4]。黄体酮是临床上常见的一种孕酮药物,对受精卵顺利着床有积极作用,低分子肝素钠也是一种常见的抗血栓药物,其在产生显著的抗血栓形成效果时不会对血小板与纤维蛋白原(Fib)的结合产生影响,在抗栓过程中患者的出血风险较低。本研究观察低分子肝素钠联合黄体酮治疗复发性流产的疗效及对凝血指标、P选择素(CD62P)、相关激素水平的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年2月—2021年10月福建省福鼎市医院收治的复发性流产患者90例,按照计算机分组法随机分为研究组和对照组,每组45例。研究组年龄25～32(28.55±4.45)岁;流产次数4～6(5.11±1.89)次;孕周8～16(12.52±2.48)周。对照组年龄23～35(29.31±4.69)岁;流产次数3～7(5.22±1.78)次;孕周10～15(12.36±2.64)周。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核批准,患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准:(1)符合《2016年中国“复发性流产诊治的专家共识”》[5]中复发性流产诊断标准;(2)伴有不同程度的阴道流血、小腹痛等临床症状者;(3)经B超、宫腔镜等影像学检查后均确认存在相关病灶者;(4)自然流产次数在3次及以上。排除标准:(1)存在严重出血倾向或凝血机制障碍者;(2)伴有严重妇科疾病者;(3)内分泌系统及生殖系统存在器质性病变者;(4)既往对本研究所用药物存在严重过敏史者;(5)依从性较差者。

1.3 治疗方法 所有患者入组后均接受常规治疗,主要包括补充维生素E、叶酸等,予以人绒毛膜促性腺激素(HCG)肌内注射进行保胎治疗,单次注射剂量为2 000 U,治疗期间嘱患者注意休息、减少下床活动等。

对照组在此基础上采用黄体酮注射液(昆药集团股份有限公司生产)肌内注射,以患者孕酮值为用药剂量控制标准,经临床评估后若孕酮值<10 μg/ml每次注射剂量为20 mg,若孕酮值≥10 μg/ml及则单次注射剂量为10 mg,每天1次,持续治疗3个月。研究组在对照组基础上加用低分子肝素钠注射液(意大利ALFASIGMA S.p.A.生产)0.4 ml腹壁皮下组织注射,每天1次,持续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法 (1)凝血功能:采用免疫比浊法检测纤维蛋白降解产物(FDP)、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(Fib)等凝血指标。其中FDP参考值:<5 μg/ml;D-D参考值:<0.5 mg/L;Fib参考值:2～4 g/L。(2)CD62P、相关激素水平:采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测CD62P、β-人绒毛膜促性腺激素(HCG-β)及孕酮水平。CD62P参考值:9～20 μg/L;HCG-β参考值:≥10 mIU/ml;孕酮参考值:≥25 ng/ml。(3)不良反应:包括恶心、头晕头痛、皮疹、瘀斑红肿等。

2 结 果

2.1 凝血功能 治疗前,2组FDP、D-D、Fib水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组FDP、D-D、Fib水平均较治疗前降低,且研究组低于对照组,差异有统计学意义(P均<0.01),见表1。

表1 对照组与研究组治疗前后凝血水平比较

2.2 CD62P、相关激素水平 治疗前,2组CD62P、HCG-β、孕酮水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组CD62P水平较治疗前降低,HCG-β、孕酮水平均较治疗前升高,且研究组降低或升高的幅度大于对照组,差异有统计学意义(P均<0.01),见表2。

表2 对照组与研究组治疗前后CD62P、相关激素水平比较

2.3 不良反应 研究组与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(13.33% vs. 8.89%,χ2=0.450,P=0.502),见表3。

表3 对照组与研究组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

目前对于不同发病机制所致的复发性流产患者,临床通常会在明确其病因的情况下实施针对性药物保守治疗,但对于部分子宫结构存在异常且存在宫腔粘连等病理变化者多采用宫腔镜下的分离术治疗[6]。对于部分存在染色体异常的男女双方,临床则多建议其进行科学避孕,以降低其复发性流产的发生几率[7]。黄体酮作为一种孕酮类药物,可产生与人体内分泌孕酮相同的作用机制,通过改善患者子宫内膜,为受精卵提供有利的着床环境,成功受孕[8]。抗血栓治疗是目前针对存在血栓产妇主要的治疗方案,低分子肝素钠具有较高的抗凝血因子Xa活性,其在有效抑制体内外动静脉血栓形成的同时,不会对血小板聚集及与Fib的有机结合产生影响,因此在改善复发性流产患者症状时也不会引起出血,其用药安全性较高[9]。

本研究结果显示,经不同方式治疗后,2组患者均取得一定疗效,考虑可能与低分子肝素钠的抗血栓机制相关,研究组采用联合治疗后其凝血指标水平均低于经采用黄体酮治疗的对照组。龙静等[10]研究表示,低分子肝素钠的抗血栓机制对改善复发性流产患者的血液高凝状态有积极作用,与本研究所得结论基本一致。此外,低分子肝素钠联合黄体酮治疗复发性流产对改善患者体内激素水平也有显著效果,本研究中采用两药联合治疗的研究组HCG-β、孕酮水平明显高于对照组,治疗后受孕成功率相对更高。朱益静等[11]曾在其相关研究中证实了的有效性。刘素华等[12]研究结果表示,低分子肝素钠对改善患者凝血状态及妊娠结局均有积极作用。本研究2组患者经不同方式治疗后,均出现一些药物不良反应,但经临床评估其不良反应均可耐受,且2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义。王征等[13]表示,低分子肝素钠治疗复发性流产患者的不良反应较少,有较高推广价值。张粉叶等[14]则表示,联合用药疗效更佳,与本研究结果基本一致。

综上所述,低分子肝素钠联合黄体酮治疗复发性流产可显著改善患者的凝血功能,改善CD62P及相关激素水平,治疗效果确切,且不良反应无明显增加,建议临床进一步推广应用。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。