韩捷教授基于真实世界探讨健脾栓治疗溃疡性结肠炎经验 *

郭升阳 代春燕 韩 捷

（1.河南省中牟县中医院消化科，河南 中牟 451450；2.河南中医药大学硕士研究生2020级，河南 郑州 450000；3.河南中医药大学第一附属医院消化科，河南 郑州 450000）

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是以脓血便、腹痛、腹泻为主要临床表现及中毒性巨结肠、虹膜炎、结节性红斑、发热等为并发症的一种慢性非特异性炎症性肠病［1］。UC 的发病机制是在饮食、基因、免疫、环境、肠道微生态因素共同作用下，肠道屏障功能出现损伤而致病。UC 是临床难治疾病，如何达到黏膜愈合，延长缓解期，降低复发频率是本病的难点［2］。

韩捷教授，河南中医药大学第一附属医院主任医师，旅德博士，长期从事中医药治疗UC 的研究。韩捷教授在临床基于真实世界探讨健脾栓治疗UC 的效果，现分享如下。

1 西医对UC的认识及治疗进展

目前，UC还没有永久的治愈方法，其治疗目的在于运用各种手段诱导和维持临床症状缓解，促进肠黏膜的愈合，减少甚至避免手术干预［3］。目前西医的治疗方案为：（1）5-氨基水杨酸（5-ASA）类药物，代表药物为美沙拉嗪、奥沙拉嗪；（2）糖皮质激素类；（3）免疫抑制剂，代表药物有硫唑嘌呤、环孢素等制剂；（4）生物制剂，代表药物主要为英夫利昔单抗、阿达木单抗；（5）钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢素和他克莫司，已经作为类固醇保留剂出现［4］。近年来，5-ASA、硫嘌呤和糖皮质激素组成的传统药物治疗在配方和给药计划方面取得了进展，提高了临床效果、安全性和依从性。但鉴于生物制剂不良作用大、价格昂贵的特性，目前国内的应用仍不普及。

粪便微生物菌群移植作为一种能够重建肠道菌群的治疗方法，广泛用于炎症性肠病、肠易激综合征、肥胖、糖尿病、慢性疲劳综合征，以及一些与代谢紊乱相关的非肠道疾病。而近年来随着粪菌移植等研究的深入，该手段目前的临床治疗效果不尽如人意，存在医生患者可接受度低、粪菌来源筛选条件不成熟、制备流程缺少统一标准、移植过程监测体系不完善、伦理等一系列亟待解决的问题。

以上这些治疗手段各有利弊，仍存在一系列问题，如达不到黏膜下愈合程度；黏膜虽愈合，但腹痛、里急后重等症状仍存在；疾病复发频率高；病程缠绵等［5］。因此，如何最大化达到黏膜愈合，延长缓解期，降低复发频率，成为UC的治疗难点。

2 中医对UC的认识及治疗进展

UC归属于中医学“泄泻”“痢疾”的范畴，先天脾胃虚弱或久病迁延不愈致脾胃虚弱。脾主运化、胃主受纳，脾虚则运化失职，胃弱则腐熟无能，因此水反为湿，谷反为滞，小肠不能分清别浊，水湿、水谷合污而成脾虚泄泻。外因与湿邪关系最大，湿邪侵入，损伤脾胃，运化失常，所谓“湿胜则濡泻”；内因则与脾虚关系最为密切，脾虚失运，水谷精微不化，湿浊内生，混杂而下［6］。基于《黄帝内经》“其病飧泄，邪伤脾也”及“脾病者，虚则腹满，肠鸣飧泄，食不化”等观点，张景岳提出：“泄泻之本，无不由于脾胃”，不仅指出了泄泻病位主要在于脾胃，而且阐述了脾土失运是发生本证的重要机制。脾虚不能运湿，湿自内而生，且湿盛又可影响脾的运化，故脾虚与湿盛互相影响，互为因果。湿性黏滞，使病程缠绵难愈，脾虚湿胜是本证的关键［7］。水湿日久未排，蕴积于大肠，酿生热邪；湿与热结，灼伤肠络，血腐肉败，故见脓血便。可见本病发作期病机乃湿热之邪作祟。故本病病机大体上为脾胃虚弱，水湿运化输布无力，聚而为湿，湿邪日久化热，发而为病；以脾虚为本，湿热内蕴为标。近年来中医治疗虽取得一定进展，但如何有效改善症状，维持缓解并防止复发仍然是亟待解决的难题。

3 健脾栓可有效维持缓解 通过真实世界研究进行疗效分析

目前，中西医治疗难点在于如何尽可能快地改善活动期症状并延长UC 患者维持缓解时间，减少疾病复发几率。健脾栓为韩捷教授在临床使用多年的药物，取得了良好效果。健脾栓2012年被授权国家发明专利，筛选临床常用且疗效确切的九味中药：黄芪、党参、白术、茯苓、白芍、马齿苋、白及、生地榆、五倍子而成，切中UC“脾虚湿热”病机。黄芪、党参、白术、茯苓健脾渗湿、祛湿利水；马齿苋清热解毒、凉血止痢；地榆、白芍凉血止血；白及收敛止血；五倍子涩肠止泻。现代药理研究［8］表明，黄芪多糖和黄芪皂苷是增强人体免疫功能的物质，主要可通过借助细胞免疫和体液免疫达到提升机体免疫活性；党参具有明确的提升免疫、抗溃疡、增强胃肠功能的作用。全方共奏健脾清热、凉血止痢之效。中医证型中的大肠湿热证、脾虚湿蕴证、寒热错杂证、肝郁脾虚证及脾肾亏虚证，凡含有脾虚、湿热因素者，均可使用健脾栓治疗。

通过近年来的临床观察，在采用美沙拉嗪片维持缓解的基础上应用健脾栓纳肛治疗，对于发挥中医药疗效、延长疾病缓解时间以及减少疾病复发几率具有良好效果。韩捷教授认为［9］，如能基于真实世界研究（RWR）将具有重要临床应用价值及经济推广价值。鉴于西医目前治疗多采用美沙拉嗪栓、美沙拉嗪灌肠液，用药成本高，效果尚不理想。而健脾栓采用清热利湿健脾之中药，经过特殊制备提炼而成，能够切中病机，标本兼治。故韩捷教授将健脾栓基于RWR对轻、中度UC活动期治疗及维持缓解情况进行效果分析总结，并对比健脾栓对轻度及中度UC活动期治疗及维持缓解的效果优劣，将对指导临床具有重要的意义，并为临床提供一条更有效的治疗UC并维持缓解的方案。

4 UC回顾研究资料与方法

4.1 一般资料 基于RWR 方法，采用回顾性队列研究设计，根据住院电子病历系统纳入2014 年1 月—2019 年12 月在河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆病科住院确诊为轻及中度UC的患者共680例为研究对象，以是否使用健脾栓分为健脾栓组及非健脾栓组。健脾栓组以改良梅奥（Mayo）评分为依据，Mayo 评分3～6 分为轻度组；Mayo 评分6～10 分为中度组。其中健脾栓轻度组230 例，男119 例，女111 例；平均年龄43.5 岁；平均病程8.7 年。健脾栓中度组230 例，男117 例，女113 例；平均年龄44.7岁；平均病程7.5年。非健脾栓组220例，男115例，女105 例；平均年龄45.7 岁；平均病程8.4 年。各组均无过敏史。3组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

4.2 诊断标准

4.2.1 西医诊断标准 参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年·北京）》［1］，临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便，伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，病程多在4～6周以上；可有皮肤、黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现。黏液脓血便是UC 最常见的症状。

结肠镜下，UC病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布。轻度炎症的内镜特征为红斑、黏膜充血和血管纹理消失；中度炎症的内镜特征为血管形态消失，出血黏附在黏膜表面、糜烂，常伴有粗糙呈颗粒状的外观及黏膜脆性增加（接触性出血）；重度炎症则表现为黏膜自发性出血及溃疡。

组织病理学：活动期：（1）固有膜内有弥漫性、急性、慢性炎性细胞浸润，包括中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞等，尤其是上皮细胞间有中性粒细胞浸润（即隐窝炎），乃至形成隐窝脓肿；（2）隐窝结构改变，隐窝大小、形态不规则，分支、出芽，排列紊乱，杯状细胞减少等；（3）可见黏膜表面糜烂、浅溃疡形成和肉芽组织。

4.2.2 中医诊断标准 参照《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》［10］制定，证候诊断见主症2 项，次症2 项，参考舌脉，即可诊断。（1）大肠湿热证：主症：腹泻，便下黏液脓血；腹痛；里急后重。次症：肛门灼热；腹胀；小便短赤；口干；口苦。舌脉：舌质红，苔黄腻；脉滑。（2）脾虚湿蕴证：主症：黏液脓血便，白多赤少，或为白冻；腹泻便溏，夹有不消化食物；脘腹胀满。次症：腹部隐痛；肢体困倦；食少纳差；神疲懒言。舌脉：舌质淡红，边有齿痕，苔薄白腻；脉细弱或细滑。（3）寒热错杂证：主症：下痢稀薄，夹有黏冻，反复发作；肛门灼热；腹痛绵绵。次症：畏寒怕冷；口渴不欲饮；饥不欲食。舌脉：舌质红或舌淡红，苔薄黄；脉弦或细弦。（4）肝郁脾虚证：主症：情绪抑郁或焦虑不安，常因情志因素导致大便次数增多；大便稀烂或黏液便；腹痛即泻，泻后痛减。次症：排便不爽；饮食减少；腹胀；肠鸣。舌脉：舌质淡红，苔薄白；脉弦或弦细。（5）脾肾阳虚证：主症：久泻不止，大便稀薄，夹有白冻，或伴有完谷不化，甚则滑脱不禁；腹痛喜温喜按。次症：腹胀；食少纳差；形寒肢冷；腰酸膝软。舌脉：舌质淡胖，或有齿痕，苔薄白润；脉沉细。

4.3 入选标准 纳入标准：（1）首次就诊；（2）首次就诊后接受过健脾栓治疗；（3）规律用药半年以上。

排除标准：（1）原始病历信息及临床数据不完整者；（2）合并严重并发症如局部狭窄、肠梗阻、中毒性巨结肠、大出血、肠穿孔、（直）结肠癌者；（3）妊娠期、哺乳期妇女，近期有生育计划者；（4）具有严重的心、肝、肺、脑、肾、血液或影响生存的严重疾病者，如肿瘤、急性脑出血、急慢性心力衰竭等；（5）对本试验所用药物过敏者；（6）严重精神或智力障碍疾病，无法配合者；（7）同时联合使用其他具有同类性质的中药、中成药者。

4.4 研究方法 健脾栓组在口服5-ASA制剂美沙拉嗪治疗的基础上，给予健脾栓纳肛治疗；非健脾栓组以美沙拉嗪口服治疗。

4.5 观察指标 观察3 组患者治疗前后症状积分、Mayo评分、粪便钙卫蛋白、肠镜结果判断疗效。

4.5.1 疗效评价标准 全部病例在治疗前后计算症状积分，根据临床疗效标准判断效果。参照《中药新药临床研究指导原则》［11］计算症状积分，疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。

疗效评价标准：显效，用药后大便每日1～2次，基本成形，无黏液脓血便、无腹痛腹胀、排便急迫感及肛门下坠感减轻，疗效指数≥60%；有效，大便每日2～3次，有时不成形，黏液脓血便时有发生，时有腹痛腹胀、排便急迫感及肛门下坠感等症状，30%≤疗效指数＜60%；无效，用药后大便次数无明显减少、不成形，黏液脓血便，腹痛腹胀，排便急迫感及肛门下坠感等症状无改善，疗效指数＜30%。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

4.5.2 疾病活动期评价标准——Mayo 评分系统 治疗后Mayo 评分≤2 分且无单个分项评分＞1 分，提示临床缓解，说明治疗有效。于治疗前后（0 周和24 周）进行评分。见表1。

表1 Mayo评分系统各项评分指标

4.5.3 粪便钙卫蛋白变化 治疗前后（0 周和24 周）采集3组患者大便，于-80 ℃冰箱冻存，严格按照钙卫蛋白试剂盒说明书进行检测，采用双抗体夹心法进行酶联免疫反应，酶标仪设置405 nm测定并记录数值。

4.5.4 肠镜结果 分析3组患者治疗前后肠镜检查结果，评分标准参照Morris 评分法修改确定。0 分为无损伤；1分为黏膜充血、水肿，但未出现溃疡；2 分为黏膜充血、水肿、轻度糜烂，有单个溃疡；3 分为黏膜充血、水肿、中度糜烂，有单个溃疡；根据黏膜损伤程度计分，脆性1分、糜烂2分、溃疡3分。

4.5.5 随访期疗效观察标准 全部病例治疗结束后随访6个月（24周），每个月观察其大便常规、Mayo评分情况，并做好记录，判断是否复发。（1）复发诊断标准：复发为疗程结束后大便次数、便质、黏液脓血便、腹痛腹胀、排便急迫感及肛门下坠感等症状出现复发，中医症状总积分较停药时升高35%以上。未复发为疗程结束大便次数、便质、黏液脓血便、腹痛腹胀、排便急迫感及肛门下坠感等症状稳定，中医症状总积分较停药时升高小于35%。（2）Mayo 评分：复发为Mayo 评分≥2 分，且单个分项评分＞1 分；未复发为Mayo 评分≤2 分，且无单个分项评分＞1分。见表1。（3）大便常规检验：大便中白细胞、红细胞及脓细胞计数为0，可为无复发的实验室指标。

5 结果

5.1 3 组患者治疗前后症状积分比较 治疗前，3 组症状积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，健脾栓轻度组与健脾栓中度组的症状积分均低于非健脾栓组，差异有统计学意义（P＜0.05）；但健脾栓轻度组与健脾栓中度组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 3组UC患者治疗前后症状积分比较（±s，分）

表2 3组UC患者治疗前后症状积分比较（±s，分）

注：与非健脾栓组比较，1）P＜0.05。

组别健脾栓轻度组健脾栓中度组非健脾栓组治疗后4.22±1.211）4.82±1.321）7.15±1.59例数230 230 220治疗前16.72±2.51 18.53±3.52 18.27±3.35

5.2 3 组患者治疗前后Mayo 评分比较 治疗前，3 组Mayo 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，健脾栓轻度组与健脾栓中度组Mayo 评分均低于非健脾栓组，差异有统计学意义（P＜0.05）；但健脾栓轻度组与健脾栓中度组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 3组UC患者治疗前后Mayo评分比较（±s，分）

注：与非健脾栓组比较，1）P＜0.05。

组别健脾栓轻度组健脾栓中度组非健脾栓组治疗后2.2±0.21）2.8±1.31）5.8±1.1例数230 230 220治疗前9.1±1.2 8.7±1.3 8.7±1.3

5.3 3 组患者治疗前后粪便钙卫蛋白比较 治疗前，3 组粪便钙卫蛋白比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，健脾栓轻度组与健脾栓中度组粪便钙卫蛋白均低于非健脾栓组，差异有统计学意义（P＜0.05）；但健脾栓轻度组与健脾栓中度组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 3组UC患者治疗前后粪便钙卫蛋白比较（±s，μg/g）

表4 3组UC患者治疗前后粪便钙卫蛋白比较（±s，μg/g）

注：与非健脾栓组比较，1）P＜0.05。

组别健脾栓轻度组健脾栓中度组非健脾栓组治疗后123.54±13.721）122.48±11.321）151.35±21.42例数230 230 220治疗前586.64±26.32 574.62±21.30 563.47±22.71

5.4 3 组患者治疗前后肠镜结果比较 治疗前，3 组肠镜积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，健脾栓轻度组与健脾栓中度组均低于非健脾栓组，差异有统计学意义（P＜0.05）；但健脾栓轻度组与健脾栓中度组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 3组UC患者治疗前后肠镜积分比较（±s，分）

表5 3组UC患者治疗前后肠镜积分比较（±s，分）

注：与非健脾栓组比较，1）P＜0.05。

组别健脾栓轻度组健脾栓中度组非健脾栓组治疗后3.27±1.811）4.02±1.731）6.95±1.09例数230 230 220治疗前12.62±3.51 13.53±3.52 12.67±3.35

5.5 3组患者临床疗效比较 治疗后，健脾栓轻度组与健脾栓中度组的总有效率分别为99.13%（228/230）、98.70%（227/230），均高于非健脾栓组的96.36%（212/220），差异有统计学意义（P＜0.05）；但健脾栓轻度组与健脾栓中度组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 3组UC患者临床疗效比较

5.6 3 组患者复发情况比较 经随访，3 组患者均未复发。

6 结语

RWR在真实医疗过程中进行观察性临床研究，用于观察新药物、新疗法在广泛真实医疗过程中的效果和不良反应，具有较高的外部真实性和外延性。从患者角度评估医疗措施的效果，突破了随机临床试验（RCT）研究严苛的限制条件，更加贴近临床［12］。

韩捷教授在临床运用健脾栓多年，通过RWR 数据初步分析，健脾栓组在临床疗效、Mayo 评分、粪便钙卫蛋白变化、肠镜结果及复发率等方面都优于非健脾栓组。运用健脾栓治疗UC 不仅效果肯定，且远期效果较好，不容易反复，可以避免西药出现的头痛、关节痛、恶心、皮疹、轻度溶血，甚至高热、白细胞减少及粒细胞缺乏症等严重不良反应，而且不容易出现反弹，易被患者接受，是临床治疗UC 的有效药物［13］。以简、便、廉、验为特点的健脾栓不仅符合我国UC 的发病规律，且大大增加了治疗依从性，为中药防治UC 提供了有效的保证，社会效益和经济效益巨大。