IL-13Ra2在肺动脉高压诊断中的作用

刘忠祥 孙知晓 胡 航

江苏省盐城市第一人民医院呼吸与危重症医学科，江苏盐城 224006

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是普通医学、心脏病学和肺医学临床实践中常见的一种异质性、高发病率、高度复杂的罕见疾病，其特征是肺动脉阻塞导致进行性右心衰竭[1]。PAH可由特发性、遗传性、药物诱导、诱发疾病相关引起，通常需要进行右心导管检查明确诊断疾病严重程度[2]。因此，需要对疑似PAH患者高度重视，以对患者进行适当的诊断和临床管理。但事实上大多数PAH患者都是在血流动力学严重恶化的时候才被诊断出来[3]。为了监测这种病理学进展过程，还需要简单且易于使用的非侵入性测定，而血清生物标志物被认为是用于疾病诊断和分期的非侵入性、相对容易的检测方法之一[4]。但是目前的一些无创指标缺乏准确的疾病特异性和预后价值[5]，并且常受其他因素的干扰[6]，不能成为PAH诊断及判断预后的稳定指标。因此，寻找能够初筛及反映病情的稳定标志物具有重要价值。

白细胞介素-13受体alpha-2（interleukin-13 receptor subunit alpha-2，IL-13Ra2）是一种糖基化蛋白，含有4个潜在的糖基化位点，糖基化位点可以调节IL-13Ra2生物活性。目前越来越多的证据表明白细胞介素（interleukin，IL）-13是通过IL-13Ra2传导信号的[7]。有研究认为IL-13Ra2是一种缺乏细胞内结构域的IL-13诱饵受体，与真正的受体白细胞介素-4受体（interleukin-4 receptor，IL-4R）和白细胞介素-13受体α-1（interleukin-13 receptor subunit alpha-1，IL-13Ra1）相比，对IL-13的亲和力更高，并且可以损害下游JAK/STAT6信号传导[8]。Fichtner-Feigl等[9]证明了IL-13Ra2参与转化生长因子-β1（transforming growth factor beta-1，TGF-β1）的产生，为IL-13Ra2介导的信号传导提供了证据。而TGF-β1的产生在PAH形成中具有重要作用[10]。另外在氧化应激、缺氧、炎症等多种刺激因子作用下，IL-13Ra2表达增加会导致IL-13对肺动脉平滑肌细胞生长控制的丧失，从而加重PAH[11]。因此本研究主要探讨PAH患者血清中的IL-13Ra2对PAH诊断和评估作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2021年3 月至2023年3月在盐城市第一人民医院（本院）收集36例PAH患者和36例非PAH患者的血清，所有血清标本均保存在-80℃环境中。本研究经本院医学伦理委员会批准，并获得患者的知情同意。

PAH患者纳入标准：年龄＞18岁；至少30 d未接受PAH相关治疗；既往或近期通过右心导管检查证实平均肺动脉压（mean pulmonary arterial blood pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）＞3 WUs，肺动脉楔压（pulmonary arteriole wedge pressure，PAWP）＜15 mmHg[12]。排除标准：恶性肿瘤、血液系统疾病、急性感染、肝肾功能明显异常、妊娠期、哺乳期等患者。

非PAH患者纳入标准：年龄＞18岁；至少30 d未接受PAH相关治疗；既往或近期通过右心导管检查证实mPAP＜25 mmHg或心脏彩超预测肺动脉压力未达到25 mmHg。排除标准：恶性肿瘤、血液系统疾病、急性感染、肝肾功能明显异常、妊娠期、哺乳期等患者。

1.2 酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）

收集纳入的PAH患者和非PAH患者的血清，根据IL-13Ra2 ELISA试剂盒（Cmbio，E623H）说明书测量血清中的IL-13Ra2含量。

1.3 统计学处理

使用GraphPad Prism 8（ La Jolla， CA）软件和IBM SPSS Statistics 20.0软件进行统计分析，对所有计量资料进行正态性检验，结果符合正态分布，用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用例数表示，采用χ2检验。使用PAH组与非PAH组的数据制作IL-13Ra2的受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，并计算曲线下面积（area under the curve，AUC），使用Spearman方法进行IL-13Ra2和临床特征之间的相关性分析。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

本研究收集36例PAH患者和36例非PAH患者的临床信息，包含性别、年龄、吸烟史、合并症信息。非PAH组和PAH组患者房颤合并症比率比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05），表明有房颤合并症的患者更容易发生PAH。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 IL-13Ra2对PAH的诊断价值

为了进一步证明IL-13Ra2对于PAH的诊断价值，本研究收集了36例PAH患者和36例无PAH患者的血清用于检测。相较于非PAH者，PAH患者血清中IL-13Ra2的表达增高（图1A），由此推断IL-13Ra2可作为诊断PAH患者的一种血清学指标。为了进一步验证IL-13Ra2的诊断价值，通过ROC曲线分析（图1B），计算得到IL-13Ra2的AUC为0.857，灵敏度为58.33%，特异度为97.22%。因此本研究认为血清中IL-13Ra2对PAH具有诊断价值。

图1 IL-13Ra2对于PAH的诊断价值

2.3 IL-13Ra2在PAH患者血清中的表达与临床资料的相关性

为进一步探讨IL-13Ra2在血清中的表达与PAH患者的临床相关性，以IL-13Ra2表达量1.3 ng/ml为截断值，将36例PAH患者分为高表达组与低表达组。结果显示在PAH患者血清中IL-13RA2的表达与患者临床资料无相关（P＞ 0.05），见表2。因此IL-13RA2在血清中的表达量不受其他因素的影响，可以作为一个独立指标。

表2 参与研究的PAH患者的临床资料与IL-13Ra2表达的相关性分析

3 讨论

PAH发病机制复杂，涉及内皮功能障碍、慢性炎症、平滑肌细胞增殖、肺小动脉闭塞、细胞凋亡抵抗和肺血管重塑等[13]。其中，最重要特征是肺动脉重塑，累及远端肺小动脉为主，其特点是肺动脉内膜增生伴炎症反应、内皮间质增生，肺动脉内膜肥厚[14]。

炎症机制在与PAH相关的血管重塑中发挥重要作用[15]。临床证据表明PAH患者存在慢性持续性炎症，并导致疾病进展。特别是PAH患者血清中多种炎症标志物含量增加，并被证实与疾病严重程度或患者生存率相关，如IL-1a、IL-1b、IL-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-a，TNF-a）和IL-13与PAH患者病死风险增加相关[16]。在这些细胞因子中，IL-13是肺部细胞增殖和组织重塑的重要介质[17]。有研究表明IL-13受体系统失调是PAH的新病理机制，特别是IL-13Ra2对PAH患者的肺动脉平滑肌增生具有功能性贡献[11]。当IL-13与IL-13Ra2高亲和力结合时，可参与PAH相关的血管重塑作用[18]。

本研究结果显示PAH患者血清中IL-13Ra2的表达高于非PAH者。有研究也证实静脉注射可溶性IL-13Ra2可减弱血管重塑[19]。结合本研究，说明IL-13Ra2与PAH形成有密切联系，可能参与发病机制过程。血清IL-13Ra2可用于PAH的诊断，当最佳截断值为1.3 ng/ml时 ，灵敏度为58.33%，特异度为97.22%，AUC为0.857，说明血清IL-13Ra2对PAH患者诊断的价值较高。后期分析血清中IL-13Ra2的表达与PAH患者临床特征之间的关联，发现血清中IL-13Ra2的表达不受其他临床因素的影响，这说明IL-13Ra2的表达稳定，更适合对患者病情的长期监测。但这一推断需要收集并分析更多的不同严重程度的PAH患者的血清和临床资料。

综上所述，IL-13Ra2是PAH患者诊断的一种独立生物标志物，可用于PAH患者病情的长期监测。