儿童先天性肾发育不全/不良相关综合征的相关畸形和肾脏预后

李娜　毛建华

【摘要】 儿童肾发育不全/不良（RHD）常合并其他先天性肾脏尿路畸形及肾外畸形。特定的畸形组合模式称为RHD相关综合征。其中包括单基因遗传的综合征，如肾缺损综合征、肾囊肿-糖尿病综合征、甲状旁腺功能减退-感觉神经性耳聋-肾发育不良（HDR）综合征、Townes-Brocks综合征、鳃-耳-肾综合征等。非单基因遗传的RHD相关综合征，如阴道斜隔综合征、Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser（MRKH）综合征、Zinner综合征、梅干腹综合征、VURD综合征、VACTERL联合征等。不同RHD相关综合征的伴发畸形及肾脏功能预后差异较大，本综述围绕临床上相对常见的RHD相关综合征展开介绍。

【关键词】 肾发育不全 肾发育不良 多发畸形 肾功能

Associated Malformations and Renal Prognosis in Children with Congenital Renal Hypoplasia/Dysplasia Related Syndromes/LI Na， MAO Jianhua. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -174

[Abstract] Renal hypoplasia/dysplasia （RHD） in children is often complicated by other congenital renal and urinary tract malformations and extrarenal malformations. Specific combinations of malformations are called RHD-related syndromes. These include monogenic syndromes such as renal coloboma syndrome， renal cyst-diabetic syndrome， hypoparathyroidism-deafness-renal dysplasia （HDR） syndrome， Townes-Brocks syndrome， branchio-oto-renal syndrom， etc. Syndromes with no single causative gene such as oblique vaginal septum syndrome， Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser （MRKH） syndrome， Zinner syndrome， prune belly syndrome， VURD syndrome， VACTERL association， etc. The associated malformations and renal prognosis of different RHD-related syndromes vary greatly. This review focuses on the relatively common RHD-related syndromes in clinical practice.

[Key words] Renal hypoplasia Renal dysplasia Multiple malformations Renal function

儿童肾发育不全/不良（renal hypoplasia/dysplasia， RHD）是先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）最常见且最严重的形式之一，起病隐匿，部分患儿肾功能随年龄增长逐渐衰竭，是儿童肾脏移植的常见病因[1]。在超声下，肾发育不全（RH）表现为单侧或双侧的肾脏偏小（小于同龄平均值2个标准差），肾发育不良（RD）表现为皮髓质分化减少、弥漫性皮质变薄。组织病理学检查提示肾发育不全和不良常同时存在，故研究中多将二者统称为肾发育不全/不良（RHD）[2]。腎缺如（又称为“肾不发生”）和多囊性肾发育不良是RHD的极端形式。在胚胎期，肾脏发育经历前肾、中肾和后肾三个阶段，后肾最终发育为成熟肾脏。孕5周起，输尿管芽和后肾间充质开始相互诱导，输尿管芽下部发育为输尿管，上部伸入后肾间充质，反复分支最终形成集合管至肾盂的一系列尿液集合系统。同时，后肾间充质受到输尿管芽的诱导后，经历肾囊泡、逗号小体、S形小体、毛细血管袢阶段最终分化为包括肾小囊、近端小管、髓袢和远端小管的成熟肾单位[3]。肾脏发育过程中的遗传和环境因素异常均可造成RHD。

先天性RHD的发病机制尚未完全阐明，根据相关研究，仅10%～15%的病例是由已知的单基因突变或拷贝数变异引起[4]。在临床上，RHD患儿除肾脏发育异常外，还常常合并其他CAKUT及肾外畸形。常见的其他CAKUT包括：肾脏囊肿、下尿路梗阻扩张、膀胱输尿管反流、输尿管末端膨出及异位开口等[5]。泌尿系统和生殖系统在发生机制上关系密切，RHD女性患儿可见合并双角子宫、阴道斜隔、子宫阴道缺如等，而男性患儿可合并隐睾、尿道下裂、精囊腺囊肿等异常[6-8]。其他已报道的常见合并肾外畸形包括视盘缺损、肛门闭锁、外耳畸形、多指畸形、早发型糖尿病、甲状旁腺功能减退症等[9-11]。其中，某些特定的畸形与RHD以组合模式反复出现，被称为RHD相关综合征。随着产前超声技术的普及和提升，RHD常为相关综合征的首要发现。RHD相关综合征常出现不同的多器官畸形，肾脏预后差异较大。接下来分为单基因遗传、非单基因遗传的RHD相关综合征介绍，帮助临床医生有线索地评估肾脏预后及相关畸形，对遗传咨询、产后治疗及随访做出指导。

1 单基因遗传的RHD相关综合征

1.1 肾缺损综合征

肾缺损综合征（RCS，OMIM #120330），也称papillorenal综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传病，其特征是肾发育不良和视神经发育不良，50%的患者由PAX2基因杂合突变致病[12]。合并的其他CAKUT包括膀胱输尿管反流和肾脏囊肿。肾外畸形包括眼部检查异常（77%的患儿），高频听力缺失（7%的患儿）[13]。典型的眼部表现为视神经宽阔、形态发育异常，形似牵牛花。中国PAX2突变患儿进展至慢性肾脏病（CKD）的比例较高[14]。但综合多数报道提示，PAX2突变患儿肾脏表型异质性大，从没有蛋白尿的正常肾脏到终末期肾病（ESRD）均存在，目前无明确的表型和基因型对应关系[15-16]。

1.2 肾囊肿-糖尿病综合征

HNF1B基因是肾脏发育中的重要转录因子，以常染色体显性遗传致病，多数患儿有肾囊肿和糖尿病表型，因此被称为肾囊肿-糖尿病综合征（RCAD综合征，OMIM #137920）[17]。在胚胎早期，输尿管芽的分支阶段，特异性敲除HNF1B会导致细胞黏附和细胞极性的缺陷，从而导致输尿管芽错误分支、集合管分化缺陷和组织结构紊乱，从而导致发育不良和囊肿发生[18]。约50%的HNF1B突变综合征基因改变是17q12区段微缺失所致的外显子完全缺失[19]。HNF1B基因在胚胎期调节泌尿生殖道、肝脏、胰腺、大脑和甲状旁腺的发育，其杂合突变可致双侧肾发育不良、肾囊肿、胰腺发育不良、糖尿病和肝功能异常[20]。一项研究报道，HNF1B基因杂合突变或缺失的患者，随访中位年龄45岁，67.3%的患者肾功能进展至慢性肾脏病3期（CKD3）及以上。与全基因缺失患者相比，HNF1B突变患者的肾脏预后较差，随访时估算的肾小球滤过率（eGFR）较低，进展至CKD3、4期或终末期肾病（ESRD）频率较高[21]。

1.3 HDR综合征

HDR综合征是甲状旁腺功能减退、感觉神经性耳聋和肾发育不良综合征（HDR综合征，OMIM #131320）的简称，是由染色体10p14上GATA3基因的杂合突变引起的常染色体显性遗传病[22]。多数患儿在新生儿期出现听力检测异常，部分患者以甲状旁腺功能减退所致低钙血症继发癫痫为首发症状。GATA3突变患者表现出巨大的临床变异性，每个HDR缺陷的外显率随着年龄的增长而增加。最常见的异常是耳聋（93%），其次是甲状旁腺功能减退症（87%）和肾脏缺陷（61%），10%的患者已达到ESRD[23-24]。HDR综合征的肾脏异常具有异质性，包括肾脏发育不良、发育不全或膀胱输尿管反流。肾脏缺陷是HDR患者预后的主要决定因素，早期诊断和监测至关重要。

1.4 Townes-Brocks综合征

Townes-Brocks综合征（TBS，OMIM #107480）是由SALL1基因杂合突变引起的罕见常染色体显性遗传病[25]。TBS患者的临床特征具有高度异质性，典型临床特征为肛门闭锁、外耳发育不良和拇指畸形。肾和尿路受累在TBS中并不罕见，肾脏表型包括肾脏发育不全或发育不良、多囊肾、双侧膀胱输尿管反流、后尿道瓣膜或尿道狭窄[26]。在两个儿童队列中，分别包括17名和29名个体，59%和62%的病例发现肾脏异常，41%和56%的病例发现早期肾功能受损[27-28]。对81名TBS综合征患者的回顾中，64%的患者有肾脏结构异常，28%的患者血清肌酐水平高于正常范围。关键转录抑制结构域编码区的SALL1突变TBS患者具有更严重的肾脏表型[29]。

1.5 鳃-耳-肾综合征

鳃-耳-肾综合征（BOR，OMIM #113650）是一种常染色体显性遗传病，由EYA1或SIX1基因雜合突变致病，呈常染色体显性遗传[30]。表现为鳃裂缺陷（侧颈部瘘管或囊肿）、耳瘘、听力损失和肾脏异常，包括肾缺如和发育不全。东亚人群BOR患者的表型特征中，听力损失是最常见的症状，估计患病率为93.42%，其次是耳前窝（85.52%）、鳃瘘或囊肿（66.45%）和肾脏异常（32.85%）[31]。在来自124个家庭的140名BOR患者的队列中，肾发育不全是EYA1或SIX1突变最常见的肾脏异常[32]。Morisada等[33]报道了28.5%的具有肾脏异常的BOR患者进行了肾脏移植。

2 非单基因遗传的RHD相关综合征

2.1 阴道斜隔综合征

阴道斜隔综合征，又称为Herlyn-Werner-Wunderlich综合征，简称HWWS。HWWS是女性RHD患儿的一种罕见综合征，表现为双子宫、阴道斜隔，伴有斜隔附着侧的肾脏缺如或发育不良，与胚胎时期米勒管和中肾管的发育异常有关[34]。由于阴道阻塞、月经滞留引起宫腔积血和感染，患儿常在青春期起出现痛经、经期延长等非特异性症状。对检出RHD的女性患儿早期进行生殖系统评估，发现双子宫、阴道闭锁情况，可及时通过手术解除梗阻，减少子宫内膜异位症、继发感染等并发症的发生。手术切除阴道斜隔的效果良好[35]。由于只有一侧肾脏受到影响，目前无继发于HWWS的肾功能衰竭报道[36]。

2.2 MRKH综合征

MRKH综合征（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome）是胚胎期米勒管发育障碍所致的先天性无子宫及阴道上部发育不全综合征，阴道上2/3缺失、下1/3呈穴状，其顶端为盲端。患者第二性征发育正常，有正常的女性染色体核型（46，XX）[37]。MRKH综合征患者经阴道成形术后，在解剖学和功能上都能取得长期满意的结果，与健康对照女性相当[38]。在Oppelt等[39]的研究中，报告了29.6%的MRKH综合征患者有肾脏畸形；而在中国汉族MRKH综合征患者中，肾脏畸形比例仅为9.7%[7]。常见的肾脏畸形是单侧肾脏缺如、异位肾、多囊肾发育不良和肾脏发育不良。因合并的肾脏畸形多为单侧，大多数MRKH患者肾功能结局良好，仅有2例因合并尿路异常致慢性肾盂肾炎后肾衰竭的报道[40-41]。

2.3 Zinner综合征

Zinner综合征是一种罕见、先天性临床综合征，被认为是女性的MRKH综合征的男性对应疾病。Zinner综合征的特点是单侧肾脏缺如或发育不良、同侧射精管阻塞和同侧精囊囊肿[42]。主要症状为由于精液排泄不畅，致会阴部胀痛不适、尿路刺激征及排尿困难[43]。Zinner综合征未见继发慢性肾脏病的报道，但由于其囊肿-尿道反流机制，患儿出现复发性尿路感染的概率增加[44]。

2.4 梅干腹综合征（PBS）

PBS也称为Eagle-Barrett或Triad综合征，是一种罕见的先天性多系统疾病。因出生时患儿腹壁松弛似梅干得名，同时伴有双侧隐睾和不同程度的尿路异常[45]。95%为男性患儿。关于PBS的发生机制，目前有两种主要的理论。第一种是在妊娠第6周至第10周之间，侧板中胚层发生原发性缺陷，导致腹壁肌肉组织和尿路发育不良。在第二种理论中，涉及膀胱出口梗阻或尿道异常阻止尿液流出，这种梗阻导致近端膀胱、输尿管和肾脏扩张，腹壁肌肉和肾脏发育不良，睾丸下降受阻[46]。PBS患儿双侧肾脏严重的弥漫性肾发育不良，一半左右的患儿最终需要肾脏替代治疗[47-48]。

2.5 VURD综合征

后尿道瓣膜（PUV）是男性下尿路梗阻最常见的形式。PUV伴有单侧膀胱输尿管反流及同侧肾发育不良，被称为VURD综合征。这种综合征又被称为PUV的pop-off机制，意为“安全阀门漏气”[49]。是指通过单侧膀胱输尿管反流至同侧肾脏来承受尿路压力，以减少对侧肾脏的压迫，损失一侧肾脏来保护对侧肾脏。肾脏和膀胱胚胎发育阶段受到的尿液压力致肾脏发育不良、炎症和肾纤维化，导致后续的慢性肾脏病和膀胱功能障碍。大约20%的PUV患者将达到终末期肾病[50]。合并VURD综合征曾经被认为是PUV患儿肾功能预后良好的因素，但更大样本的回顾性研究证实VURD综合征对肾功能并无保护作用，并且其出现泌尿系感染、肾瘢痕、尿失禁的比例明显升高[51-52]。

2.6 VACTERL联合征

VACTERL联合征是一系列的联合畸形，包括以下3种或3种以上的畸形：脊椎缺陷（V）、肛门闭锁（A）、心脏缺陷（C）、气管食管瘘（T）、食管闭锁（E）、肾脏异常（R）、肢体异常（L）[53]。发病机制被认为是胚胎发生早期相关器官的中胚层发育异常所致。一项欧洲的多中心大样本研究统计了各种畸形的发生率，最常见是肛门直肠畸形（62%）、食管闭锁/气管食管瘘（62%），其次是心脏缺陷（57%）、肾脏异常（51%）、脊椎（33%）和肢体异常（25%）[54]。常见的肾脏异常表型包括肾脏发育不良、单侧肾缺如和肾发育不全。除此之外，还常合并下尿路和膀胱异常，包括神经源性膀胱、尿道狭窄等，这些患者常需接受膀胱造口术或间歇性导尿。Ahn等[55]的研究认为，与具有类似下尿路解剖结构和其他CKD的非VACTERL患者相比，具有VACTERL联合征的患者从CKD进展为ESRD的概率增加。但是关于CKD发生的比例，目前暂无大样本报道。具有肾脏和下尿路异常的VACTERL联合征患者仍需密切随访肾脏功能，及时解除下尿路梗阻或反流情况，减少泌尿道感染等并发症的发生。进入ESRD的患者可接受肾脏替代治疗或肾脏移植[56]。

随着产前超声技术的普及，儿童RHD的检出率逐渐升高。对于肾脏超声提示单侧或双侧肾发育不全/不良的患儿，应注意评估其他泌尿生殖系统及肾外系统的畸形，根据不同的畸形组合进行鉴别诊断，以便早期识别及评估肾功能衰竭的风险。对于单基因致病的RHD相关综合征，如肾缺损综合征、肾囊肿-糖尿病综合征、HDR综合征、Townes-Brocks综合征、鳃-耳-肾综合征及非单基因致病的PBS、VURD综合征、VACTERL联合征，这些患儿肾功能衰竭的风险较大，临床上应该密切随访，并减少肾毒性药物的使用及泌尿道感染的发生。RHD的发病机制始终是未来研究中的重点难点。随着基因检测技术的进步，越来越多的单基因突变在RHD病因中得到鉴定，如PAX2、HNF1B、GATA3、SALL1、EYA1和SIX1等肾脏发育阶段的重要转录因子。同时，随着类器官培养、诱导多能干细胞（iPSC）等技术的发展，可以进行肾脏发育阶段的疾病建模，更好地揭示肾脏发育过程及相关疾病的发病机制。相信在未来，将会有更多的药物靶点得以揭示，RHD患儿得以在胚胎期或产后得到药物干预，避免进入肾功能终末阶段。

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