小窝蛋白1与脑梗死相关性研究进展

李晓岚　黄建敏

【摘要】 小窝蛋白1（caveolin-1，Cav-1）是小窝中的一种支架蛋白和胆固醇结合蛋白，是细胞膜穴样内陷的主要结构成分，在脂质转运、细胞生长分化、血管生成等方面有着重要的作用。Cav-1在中枢神经系统的内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞等许多细胞中表达。现有研究表明Cav-1与多种中枢神经系统疾病之间存在密切联系，本文简要概述Cav-1与脑梗死的关系。

【关键词】 小窝蛋白1 脑梗死 动脉粥样硬化 血管生成

Research Progress in the Correlation between Caveolin-1 and Cerebral Infarction/LI Xiaolan， HUANG Jianmin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -179

[Abstract] Caveolin-1 （Cav-1） is a scaffold protein and cholesterol binding protein in caveolae. It is the main structural component of cell membrane hole-like invagination， and plays an important role in lipid transport， cell growth and differentiation， angiogenesis and other aspects. Cav-1 is expressed in many other cells， including endothelial cells， pericytes， and astrocytes of the central nervous system. Existing studies indicate a close link between Cav-1 and multiple central nervous system diseases， which provide a brief overview of the relationship between Cav-1 and cerebral infarction.

[Key words] Caveolin-1 Cerebral infarction Atherosclerosis Angiogenesis

腦梗死是严重危害人类健康的常见疾病，其发生发展是一个包含动脉粥样硬化、神经炎症、神经功能修复等在内的复杂病理生理过程，随着溶栓、介入治疗等医学技术的进步，目前治疗效果仍不理想。越来越多研究表明小窝蛋白1（caveolin-1，Cav-1）在脑梗死中起着重要作用，Cav-1参与调节炎症反应、血脑屏障通透性、血管生成等过程，因此期望通过充分认识Cav-1在脑梗死中的作用，为临床治疗脑梗死提供新的靶点。本文就Cav-1与脑梗死的相关性进行综述。

1 小窝及Cav-1

小窝（caveolae）是细胞质膜中50～100 nm的内陷结构，富含胆固醇和鞘糖脂，普遍存在于多种细胞类型中，在维持细胞功能和信号传导中起着重要作用。小窝蛋白（caveolin）是小窝的重要蛋白，caveolin具有Cav-1、Cav-2、Cav-3三种亚型，Cav-1和Cav-2分布广泛，而Cav-3主要在血管平滑肌、骨骼肌和心肌细胞中表达。Cav-1基因位于人类染色体7q31.1-31.2，处于D7S522与D7S2460位点之间[1]，Cav-1是小窝蛋白的主要成分，是小窝的特异性标志物，在调节细胞生长分化、内吞作用、胆固醇运输、细胞衰老等多种细胞过程中发挥重要作用[2]，还参与调控血管生成、神经炎症反应、氧化应激反应等病理生理过程。

2 Cav-1可能的作用机制

2.1 Cav-1与炎症反应

炎症是生物体对组织损伤做出反应的过程，涉及免疫细胞募集和炎症介质释放。炎症反应贯穿在脑卒中的发生发展过程中。组织损伤后，淋巴细胞通过血管内皮上受损的紧密连接（tight junction，TJ）蛋白或小窝进入组织中而诱发组织炎症，Cav-1可以促进Th1细胞进入中枢神经系统，进而诱发脑组织炎症反应[3]。Cav-1缺乏的小鼠其主动脉内皮细胞的自噬作用减弱，血管炎症和动脉粥样硬化相对较轻[4]。Cav-1可以抑制小鼠主动脉外膜上巨噬细胞的炎症反应并调节其细胞功能[5]。研究发现，在短暂大脑中动脉闭塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）的小鼠模型中，Cav-1缺失后血管内皮细胞屏障结构有明显损伤，伴有广泛微血栓形成，增强内皮Cav-1表达后小鼠的梗死体积减小、血管通透性降低和血栓炎症减轻[6]。在创伤性脑损伤小鼠中，Cav-1敲除小鼠的脑损伤体积较大，同侧大脑半球的炎症介质白细胞介素-2、白细胞介素-6表达水平增加，Cav-1可能有调节脑损伤的神经炎症反应和神经保护的作用[7]。Cav-1基因敲除的脑出血小鼠，脑组织白细胞浸润、炎症介质表达、活性氧的产生均减少，Cav-1缺失在脑出血中起到脑保护作用[8]。这些研究结果提示Cav-1具有抗炎作用，Cav-1可能通过调节免疫细胞募集、内皮屏障通透性等途径参与调节脑梗死的炎症反应，目前作用机制仍有待进一步研究探讨。

2.2 Cav-1与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是胆固醇大量沉积于血管壁，进一步形成粥样硬化斑块，导致血管壁增厚和管腔狭窄的一种慢性炎症改变。正常血管平滑肌细胞丰富表达Cav-1，Cav-1上有低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、B类清道夫受体Ⅰ型的受体[9]，可以介导细胞及细胞膜上小窝区域胆固醇转运和流出，在脂质稳态和动脉粥样硬化中发挥重要作用。严鹏科等[10]研究发现将低密度脂蛋白与正常血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）共同孵育96 h后，Cav-1 mRNA和蛋白表达明显升高，细胞内胆固醇流出量增多，Cav-1可介导细胞胆固醇转运和流出，参与调节血管平滑肌细胞胆固醇平衡。Cav-1/caveolae缺失后抑制了低密度脂蛋白跨内皮的转运和促动脉粥样硬化纤连蛋白沉积，并扰乱了血流介导的内皮细胞炎症[11]。巨噬细胞在动脉粥样硬化中有重要作用，Cav-1缺失可降低巨噬细胞含量，减少炎症相关细胞因子和趋化因子的释放[12]。肝脏X受体（liver X receptors，LXR）是巨噬细胞中胆固醇流出和炎症基因反应的关键转录因子，Cav-1参与调节LXR依赖性胆固醇流出和炎症反应[13]。

动脉粥样硬化是多种因素参与的病理过程，Cav-1和自噬途径参与低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）跨内皮细胞的转胞吞作用，而微管相关蛋白1的轻链3B（microtubule-associated protein 1 light chain 3B，LC3B）是一种自噬标志物，Cav-1和小窝相关蛋白1（caveolae associated protein 1，Cavin-1）的敲低激活了人脐静脉内皮细胞中的自噬作用，高葡萄糖抑制Cav-1-Cavin-1-LC3B介导的Cav-1自噬降解，促进致动脉粥样化脂质的内皮下滞留[14]。红景天苷激活-磷酸腺苷活化的蛋白激酶、增强活性Src和Cav-1的自噬降解，使Cav-1水平降低，抑制LDL跨内皮细胞的转胞吞作用，减少血管壁中的脂质积累[15]。丹皮酚可通过上调Cav-1的表达并抑制核转录因子κB（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）途径的活化来减轻动脉粥样硬化大鼠的血管炎症，发挥抗动脉粥样硬化的作用[16]。Cav-1可能通过调节脂质转运、血管炎症反应等途径参与动脉粥样硬化过程，因此通过调节Cav-1的表达可能延缓动脉粥样硬化进程，有望成为动脉粥样硬化性脑梗死的一个重要治疗靶点。

2.3 Cav-1与血脑屏障

血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）位于中枢神经系统与外周血液循环之间，由脑血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞和神经元组成，脑微血管内皮细胞起主要作用。几乎所有的中枢神经系统疾病的发生都有血脑屏障通透性的改变。Cav-1广泛表达于血脑屏障血管内皮细胞上，可通过抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、调节紧密连接蛋白5（claudin-5，CLDN5）发挥保护血脑屏障的作用，对于大鼠脑缺血模型的研究发现中Cav-1过表达可以抑制TJ蛋白的降解，进而减轻BBB分解和血管源性脑水肿[17]。有研究发现，脑组织缺血早期（4.5 h内），脑组织的Cav-1和基质金属蛋白酶9（MMP-9）表达上调，CLDN5表达下调，参与早期血脑屏障损伤[18]。阻断Cav-1介导的细胞内转运可改善缺氧内皮细胞中TJ的完整性，并有效抑制急性低压缺氧动物BBB通透性和脑水肿的增加[19]。Cav-1的敲低在一定程度上抑制了内皮CLDN5在细胞膜上的重新分布，进一步起到保护BBB作用[20]。

血脑屏障在中枢神经系统疾病的发生发展中扮演重要角色，可能是疾病治疗的一个重要靶点。药物苏合香（Storax）可以抑制细胞膜小窝介导的转胞吞作用，抑制内皮细胞中的Cav-1，从而减弱BBB的超微结构破坏[21]。Cav-1通过调节Cav-1依赖性TJ蛋白从内皮细胞膜到细胞质的内吞作用，损害急性脑梗死的BBB通透性；应用间充质干细胞和脑内皮细胞来源的细胞外囊泡治疗均减少了BBB渗漏和梗死体积，并改善神经功能缺损情况[22]。血管内皮通透性在血脑屏障功能中起重要作用，有研究发现槲皮素可通过抑制氧化应激下内皮细胞中Cav-1的磷酸化来保护血管内皮[23]。Cav-1可能通过调节细胞膜上蛋白功能、分布等途径来影响血脑屏障的功能，作用机制仍待进一步研究。

2.4 Cav-1与神经再生、分化

神经发生包括神经干细胞（neural stem cells，NSC）的增殖、迁移和分化，神经干细胞可以分化为神经元、室管膜细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞等多种细胞[24]。既往观念认为神经不可再生，但随着研究的深入，发现神经可再生，但过程复杂。有研究发现，与野生型小鼠相比，Cav-1敲除小鼠显示出更多的少突胶质细胞分化，β-连环蛋白表达水平较低，Cav-1可以通过调节β-连环蛋白的表达来抑制神经祖细胞（neural progenitor cells，NPC）的少突胶质细胞分化[25]。Cav-1可以在猪少突胶质细胞分化和再生过程中发挥调节作用[26]。Cav-1下调有助于增强神经元分化，Cav-1可以通过下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、p44/42丝裂活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK）、蛋白激酶B（AKT）、信号转导子与转录激活子3信号通路来抑制神经祖细胞的神经元分化，VEGF信号是Cav-1作用的关键靶点[27]。Cav-1和VEGF的总蛋白表达经运动后增加，跑步机运动可以通过Cav-1/VEGF信号通路促进缺血性大鼠大脑的神经发生[28]。研究发现，Cav-1参与脑组织中的铁代谢过程，激活Cav-1可增加海马区神经元的数量、改善小鼠的认知功能[29]。神经系统损伤后神经再生、分化过程需要多种因子参与，Cav-1在其中的作用机制尚不明确，Cav-1或许可以促进中枢神经系统损伤后的神经发生和神经可塑性，但相关研究较少，且缺乏相应临床资料。

2.5 Cav-1与血管生成

血管生成是指从现有脉管系统中长出新的微血管，主要包括血管内皮细胞的激活、增殖、迁移、黏附，管腔的形成等过程。血管生成过程有多种细胞因子参与，VEGF在血管生成过程占据重要地位，可刺激血管内皮祖细胞的成熟和分化，促进血管内皮细胞黏附和迁移。Cav-1参与调节血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial factor receptor 2，VEGFR2）的自磷酸化及下游血管生成信号的激活过程，降低人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）中的Cav-1会损害VEGF/VEGFR2诱导的信号传导，减少内皮细胞分化、小管形成和细胞迁移，研究表明Cav-1可促进血管生成[30]。Cav-1过表达可诱导VEGF的表达上调，促进血管新生，改善肢体缺血情况[31]。内皮细胞Cav-1可以调节活性氮和活性氧的蛋白修饰，在小鼠后肢缺血的血管生成中发挥重要作用[32]。Cav-1表达过高和过低均抑制内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）形成血管的功能，使磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）和AKT蛋白表达水平降低，Cav-1可能通过调节PI3K/AKT信号通路来调节EPCs的血管生成能力[33]。Cav-1作为中介因子，可以参与调节血管生成过程，miR-204-5p可降低大鼠血管平滑肌细胞（VSMC）中的Cav-1蛋白的表达，影响VSMC增殖活性，促进增殖信号通路蛋白磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶/磷脂酰肌醇3-激酶（PPI3K/PI3K）的表达[34]。以上提示Cav-1可能可以促进血管的生成，有望成为脑损伤后侧支循环形成治疗的新思路。

2.6 Cav-1與脑梗死

脑梗死包括神经元丢失、BBB损伤、小胶质细胞激活、神经炎症、星形胶质细胞增生和缺血再灌注损伤等病理生理过程[35]。Cav-1呈波动性表达，在脑梗死急性期患者中Cav-1表达水平低于健康对照组，随着发病天数增加表达水平逐渐下降，在发病第7天Cav-1表达水平仍低于正常水平[36]。溶栓后Cav-1表达下降可改善神经功能障碍、脑血管储备功能，促进神经功能修复[37]。Zhang等[38]研究发现与高Cav-1水平的患者相比，低Cav-1水平的急性脑梗死患者发生脑微出血的风险增加了3倍。内源性Cav-1在缺血后最初几天可以促进新血管形成、星形胶质细胞增生和瘢痕形成，具有潜在的神经保护作用[39]。脑卒中后Cav-1敲除的小鼠反应性星形胶质细胞形态学变化明显减少，脑组织肿胀增加[40]。大脑中动脉闭塞大鼠的跑步机运动相关研究发现，跑步机运动可通过上调Cav-1/VEGF信号通路促进缺血半暗带的树突和突触可塑性，使局灶性脑缺血/再灌注引起的神经功能缺损得到改善[41]，并可以通过影响Cav-1/瞬时受体电位香草素受体4型通道/水通道蛋白4通路改善脑水肿[42]。一项关于前循环大血管闭塞并进行机械取栓术患者的研究表明，血清Cav-1水平升高的患者其3个月后的预后较好[43]。Cav-1在脑梗死中的作用受多种因素影响，是否表现为神经保护作用仍需进一步研究。

3 总结及展望

Cav-1在中枢神经系统发生、发展过程中发挥举重若轻的作用，不仅表现在上述疾病，在其他疾病中亦发挥重要作用，在阿尔茨海默病的病理前体中，恢复Cav-1的水平后，学习和记忆障碍症状改善[44]。Cav-1支架结构域肽通过抑制多种酪氨酸激酶活性的机制逆转大脑中与衰老相关的纤维化、微血管渗漏和器官功能障碍[45]。Cav-1可能在脑梗死中发挥脑保护作用，或许可以通过调节Cav-1水平来延缓进展，而为现有治疗方案予以补充、扩展，但这一设想仍有待更多的实验室结果及临床证据来支撑。相信随着科技进步、研究工作深入，未来对于Cav-1在脑梗死中作用机制的认识会越来越清晰，可能会给临床诊疗工作带来新的目标。

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