局部外用小分子药物治疗斑秃的研究进展

韩君雅　吴维维　祝文文　方险峰

【摘要】 斑秃（AA）是一种常见的毛囊自身免疫性疾病，外用药物的应用对轻中度AA具有重要作用。传统局部外用药物，如糖皮质激素、米诺地尔、局部刺激剂等对于部分患者仍缺乏满意疗效，且长期使用受到副作用的限制。随着对AA发病机制的进一步了解，酪氨酸蛋白激酶（JAK）抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂等小分子药物给斑秃的治疗带来了新的希望。目前仍需要更多研究证明其有效性及安全性。

【关键词】 斑秃 外用药物 酪氨酸蛋白激酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂

Research Progress of Topical Small Molecule Drugs in Treating Alopecia Areata/HAN Junya， WU Weiwei， ZHU Wenwen， FANG Xianfeng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -188

[Abstract] Alopecia areata （AA） is a common autoimmune disease of hair follicles， the application of topical drugs plays an important role in mild to moderate AA. Traditional topical drugs such as Glucocorticoids， Minoxidil， topical contact irritants， etc. lack satisfactory efficacy for some patients， and long-term use is limited by side effects. With the further understanding of the pathogenesis of AA， small molecule drugs such as JAK inhibitors and phosphodiesterase inhibitors have brought available treatment for alopecia areata. More researches are needed to prove its efficacy and safety.

[Key words] Alopecia areata Topical drugs JAK inhibitors Phosphodiesterase inhibitors

斑秃（alopecia areata，AA）是一种自身免疫相关的非瘢痕性毛发脱失性疾病，可发生在身体任何有毛发的部位，其发病率占脱发的0.1%～0.2%[1-2]，我国AA的患病率为0.27%[3]。发病率无性别差异，发病高峰年龄为25～29岁，且亚裔人群更易患病[4]。其发病机制尚未完全清楚，与斑秃患者生长期毛囊免疫赦免丧失、炎性免疫细胞导致毛发提早进入休止期有关。目前暂无治愈AA的特效药，局部外用药物在疗效和安全性上具有明显优势，但糖皮质激素、接触性致敏劑、米诺地尔等传统局部药物在临床上仍达不到满意疗效。近年来研究发现小分子药物局部酪氨酸蛋白激酶（JAK）抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂在治疗AA方面有确切效果，在未来用于治疗AA具有一定前景。本文旨在对治疗AA的小分子局部药物进行综述。

1 局部JAK抑制剂

JAK主要有4种类型：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，是治疗多种免疫介导的炎症性疾病的潜在靶向药物[5]。AA患者的毛囊通过表达主要组织相容性复合体（MHC）激活CD8、NK细胞的活化型受体（NKG2D）、T淋巴细胞产生干扰素-γ（IFN-γ），使毛囊上皮细胞表面的受体与IFN结合激活JAK1/2-STAT1通路从而释放IL-15，IL-15与T淋巴细胞表面的受体结合后再激活JAK1/3-STAT5通路，从而不断释放IFN，加重炎症反应[6]，毛囊上皮细胞被上述炎症因子破坏使毛囊提前进入退行期，从而导致脱发。JAK抑制剂可通过抑制免疫细胞产生炎症因子和直接促进毛囊进入生长期这两种途径治疗AA[7]。2014年国外学者首次使用JAK通路阻断剂治疗AA，并且取得了明确的疗效。

1.1 托法替尼（Tofacitinib）

托法替尼是第一代JAK抑制剂，它对JAK1/2/3均有抑制作用，主要抑制JAK1/3。一项研究观察对11名儿童AA患者外用托法替尼乳膏，其中8名患儿的脱发严重度（SALT）评分较前明显改善[8]。一项研究发现2%的托法替尼乳膏治疗的10例患者中有3例有效，SALT评分改变18%～60%，结论为外用JAK抑制剂对年轻AA患者更有效，在成人病例中，局部JAK抑制剂治疗是轻中度AA患者的一线治疗或二线治疗或辅助治疗[9]。Kerkemeyer等[10]认为与头皮AA相比，面部毛发AA对托法替尼的反应更好。另外，在外用药中添加活性成分或增强渗透的载体物质可能提高药物的疗效、延长局部用药的时间，可以维持药物的疗效[11]，一篇报道中观察到6例AA患儿外用托法替尼乳膏和芦可替尼乳膏，其中1例对上述药物无效的患儿改用2%托法替尼的脂质制剂后出现了毛发再生[12]，提示不同的载体可以影响药物的疗效。也有一项前瞻性随机对照研究表明，局部JAK抑制剂可以作为一种潜在的AA新治疗方法，替代0.05%氯倍他索二丙酸软膏[13]。Wambier等[14]发现托法替尼联合口服米诺地尔比单用托法替尼疗效更好，该研究采取的给药方式均为口服，但为未来局部联合用药提供了一些思路。

1.2 芦可替尼（Ruxolitinib）

芦可替尼可以抑制JAK1/2信号通路，2015年首次报道了一例AA患者外用0.6%芦可替尼乳膏每日2次涂抹于患者眉部和头皮，12周后眉毛完全再生，头皮约10%的毛发再生[15]。一项为期24周的随机对照试验对基线时脱发率为25%～99%的患者给予1.5%的芦可替尼乳膏，结果发现大约50%的患者能达到改善50%[16]。虽然目前关于芦可替尼治疗AA的研究较少，但鉴于其可耐受性和能够合成外用剂形式，探索局部芦可替尼在脱发疾病中的作用仍非常有价值。

1.3 迪高替尼（Delgocitinib）

迪高替尼是一种广泛JAK抑制剂，可以广泛阻断促炎细胞因子，对较多炎症性皮肤病有效。目前日本已经批准了迪高替尼用于治疗成人特应性皮炎，许多国家也在进行迪高替尼软膏治疗斑秃、湿疹、红斑狼疮、银屑病的研究[17]。美国一项为期12周的2期随机对照多中心研究发现，迪高替尼软膏治疗AA与安慰剂对比SALT评分无明显差异，但基因表达分析发现病变头发相关基因的表达显著增加，因此在基因水平可证实迪高替尼软膏治疗AA的疗效，这提示迪高替尼的起效时间可能较长，需要更大样本量及长周期的临床试验来证明其疗效[18]。目前一项观察迪高替尼软膏治疗额叶纤维化脱发的疗效的研究正在进行中（NCT05332366）。

2 局部磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）对一些炎症性皮肤病均有疗效，例如银屑病、特应性皮炎等。它也可以通过调节炎症通路来治疗脱发疾病，有研究发现应用PDE后IFN-α、IFN-γ和IL-2分泌减少[19]，提示PDE可以通过对抗炎症因子来改善AA。

2.1 克立硼罗（Crisaborole）

克立硼罗是一种PDE4抑制剂，克立硼罗在特应性皮炎、白癜风、银屑病等皮肤病中已经取得了较好的疗效，其治疗AA的机制也正在探索中，国内一篇关于克立硼罗治疗1例片状AA患者，经过每日2次克立硼罗软膏治疗1个月后脱发部位出现40%的新生发，拉发试验阴性，2个月后脱发区毛发完全再生[20]，表明克立硼罗在治疗AA上具有一定潜力，但个案报道具有一定的偶然性，相关报道还太少，未来需要更多研究证明其在AA中的应用。

2.2 西地那非（Sildenafil）

西地那非是一种PDE5抑制剂，它可以通过增加细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的水平来扩张血管。早期一项研究评估了外用1%西地那非乳膏在治疗儿童局限性AA中的效果[21]，尽管毛发再生率较高，但不能排除疾病自行缓解的可能性。Choi等[22]进行了一项研究西地那非对毛囊潜在影响的基础实验，结果表明，西地那非在体内和体外都能显著刺激毛发生长，它通过促进毛囊周围血管的形成，从而使真皮细胞分泌的各种生长因子并加快毛发的生长周期，目前仍缺少大量临床试验来证明这一点。

2.3 西洛他唑（Cilostazol）

西洛他唑是一种PDE3抑制剂，可增加局部血流量并促进伤口愈合。最近一项体外研究在剃完毛的实验鼠中使用西洛他唑（1%和2%）与安慰剂对比，西洛他唑加快了毛囊从休止期向生长期的转变，皮肤组织学表明使用过西洛他唑的小鼠毛囊密度更高、表皮更厚、毛囊周围血管越粗[23]，表明西洛他唑可以显著促进毛囊乳头细胞的增殖。目前的研究停留在动物实验，未来需要更多临床试验结论的支持。

3 讨论

AA是皮肤科一种常见的脱发类疾病，患者容易产生自卑焦虑的心理，从而严重影响生活质量。与系统药物相比，局部药物具有较小的副作用风险，对于儿童、妊娠期妇女及全身情况不适合系统用药的AA患者，外用制剂可能更有优势。AA免疫级联反应由多种炎症因子及一些细胞内信号通路（JAK-STAT、PDE）介导，发病机制的进一步阐明使新的靶向局部药物开发成为可能。

目前被研究用于治疗AA的JAK抑制剂有托法替尼、芦可替尼、迪高替尼、巴利替尼、利特替尼、布雷波西尼，其中巴利替尼、利特替尼、布雷波西尼仅有口服药物的研究[18]。一些研究表明，IFN-γ（通过JAK1/2）和γ细胞因子（通过JAK1/3）信号通路在AA发病机制中起着关键作用，但IFN-α的作用尚不清楚，此外，JAK2对造血相关细胞因子的功能至关重要，因此JAK2抑制剂的潜在副作用可能为贫血、血小板减少和中性粒细胞减少[24-25]，进而增加病毒感染的风险[26]。而JAK1在多种组织中广泛表达，JAK3主要表达于淋巴细胞，因此选择性JAK1/3抑制剂，因为其治疗靶点更加精准，并且避免了理论上血液系统的不良反应[27]。部分研究显示口服JAK抑制剂的疗效优于局部用药，但为了避免复发，长期系统用药又面临全身副作用的发生，特别是对于有肝损害、肾损害、贫血、中性粒细胞减少的患者需谨慎使用[28]，因此经口服药物治疗后续局部应用JAK抑制剂维持效果也是未来可行的治疗方案。

PDE4通常水解环磷腺苷（cAMP），cAMP是细胞内多种基因和蛋白质的第二信使和调节器，细胞内cAMP增加会抑制促炎细胞因子的生成，PDE4抑制剂导致cAMP的累积从而减少促炎细胞因子，因此选择性PDE4抑制剂可能是各种免疫介导疾病的潜在治疗方式。目前正在研究的药物包括克立硼罗、西洛他唑、西地那非、阿普斯特（Apremilast）等。阿普斯特在人源化AA小鼠模型中显示出有益的预防作用[29]，已有口服阿普斯特治疗AA取得不错效果的个案报告[30-32]，也有一项小样本的研究提示阿普斯特治疗中重度AA效果欠佳[33]，目前关于PDE抑制剂在脱发类疾病中的作用仍在探索中。

对AA发病机制的突破性认识使越来越多的治疗靶点被发现，小分子局部药物的出现为AA的治疗提供了更多选择。外用制剂小分子制剂容易渗透至作用靶点，在精准高效给药的同时安全性更高，能為AA的局部治疗提供更可靠的替代方案。目前仍需要进行更多大样本长周期的前瞻性研究以评估这些新分子的长期耐受性、安全性及其在现实生活中的优势和适用性。

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