从记数板到全自动化生物化学血液学临床免疫分析仪器

鄢盛恺 卫生部中日友好医院 (北京 100029)

从记数板到全自动化生物化学血液学临床免疫分析仪器

鄢盛恺 卫生部中日友好医院 (北京 100029)

临床检验医学(clinical laboratory medicine)又称实验诊断学(laboratory diagnostics)是应用基础医学的理论和技术为临床医学服务的一门重要临床学科，是基础医学与临床医学之间的桥梁与纽带。它的基本任务是通过生物化学、微生物学、血清学、生物物理学、细胞学或其它实验室检查，为临床疾病提供诊断、鉴别诊断、病情观察、疗效判断和预后评估的依据。与其他学科相比，临床检验医学有其独有的特点，如涉及的学科门类复杂、检验仪器设备生产加工所需技术要求高、需要较高的研发投入、产品品种繁杂、更新换代周期较短，而且国内外不同医疗单位对设备的需求差别很大。目前国内外临床检验医学设备及相关技术的发展趋势，主要表现在高自动化程度、高分析速度、模块式设计、网络化信息处理、标准化质量控制、环保化分析过程等方面。特别值得关注的是，分子生物学技术在检验医学中的应用可能成为未来检验仪器设备发展的热点，从而给检验医学发展带来革命性的变化。

60年前，临床实验室的检验项目主要以计数板、目视显微镜和简单比色手段为主，而如今，不同种类、不同功能的各种自动化分析仪器被广泛使用，学科综合水平有了很大提高。尽管如此，临床检验医学仪器的研制与开发是我国医疗器械产业中比较薄弱的环节，这类产品在国内市场上基本被国外产品所占领。临床检验医学仪器是一个持续发展的朝阳产业，在发达国家，已经有数十年产品研发和制造的历史，市场的应用和推广也已相当成熟。可喜的是，近些年来，随着科学的发展和技术的创新，国内一些企业正在不断发展、壮大，其产品结构也开始从低端产品向中端产品转变，所占市场份额逐渐扩大，极大地推动了我国体外诊断用品(IVD)产业的发展，这一领域也开始受到国家相关部门及社会各界的重视。本文拟在对国内外临床检验医学仪器进行简要回顾的基础上，重点介绍我国临床检验医学仪器近60年的发展变化，产业发展状况，国内外行业差距和现阶段研发情况，探讨我国临床检验医学仪器的发展趋势与发展策略。

1 临床检验医学仪器的范围及产品在医疗卫生服务体系中的功能作用

1.1 临床检验医学仪器的分类

临床检验医学仪器是指对人体的血液、体液、组织、细胞、蛋白、核酸或微生物中具有临床意义的信息进行检测分析所需要的设备或器材，它所覆盖的范围非常广泛，可以划分为十几大类，品种上百。按大类，现代临床实验室所需设备大致可分为：

1.1.1 临床生化分析类 包括各种生化分析仪、电解质分析仪、血气分析仪、电泳仪等。主要用于临床常规生物化学检验，如肝、肾功能、电解质、血脂、血气、酶和同工酶、心肌标志物等项目的检查。

1.1.2 临床免疫分析类 包括放射免疫测定仪器、酶免疫测定仪器、免疫荧光测定仪器、化学发光测定仪器等。主要用于临床常规免疫检验，如各种激素、肝炎标志物、肿瘤标志物、治疗性药物、细胞因子等项目的检查。

1.1.3 临床血细胞分析类 包括各种血细胞分析仪、病理细胞图像分析系统和流式细胞仪等。主要用于临床常规血细胞分析、病理细胞分析、淋巴细胞亚群分析及其他细胞免疫分析等项目的检查。

1.1.4 临床尿液分析类 包括各种尿液干化学分析仪、尿液有形成分分析仪等。主要用于临床常规尿液分析。

1.1.5 临床血凝分析类 包括各种血液凝固分析仪(血凝仪)等。主要用于术前筛查、出凝血功能项目的检查。

1.1.6 临床微生物分析类 包括血培养检测系统(血培养仪)、微生物鉴定和药敏分析系统和厌氧培养系统等。主要用于临床常规微生物的分离、培养与鉴定等项目的检查。

1.1.7 临床分子生物学分析类 包括各种聚合酶链反应(PCR)仪、核酸合成仪、核酸序列分析仪、凝胶图像分析系统、生物芯片和相关仪器等。主要用于遗传性疾病、感染性疾病的基因诊断、法医学鉴定、药物筛选等。

1.1.8 其他类 如即时检验(或称床旁检验)即POCT(Point-of-care test)仪器，如血糖仪、心肌标志测读仪、血气分析仪等，分别用于糖尿病、急性心肌梗死和酸碱平衡紊乱等快速检验；血液流变分析仪用于血液流变学项目的检查；血沉仪用于血沉的临床测定等。此外，一些辅助配套仪器或设备，如生物安全柜、真空采血系统及其他一些一次性耗材等。

1.2 临床检验医学仪器的功能与作用

1.2.1 临床检验医学仪器的功能

通过以上分类标准表明当今的临床检验医学仪器较之传统意义上的实验室设备，如显微镜、离心机、分光光度计、恒温箱、清洗设备等有了本质的区别，它更加突出自动化和高科技含量；我们今天的临床检验设备，是当代基础医学、分子生物学、生物物理学、生物化学的最新成果与现代电子技术、计算机技术、自动控制技术和传感器技术的发展相结合的产物，体现了生物医学工程技术在实验室诊断领域的发展。

随着基础医学和临床医学的不断发展，临床检验的作用已经不局限于简单地对某一项指标进行分析和定量，检验医学已经发展为一个独立的学科，它可通过多种技术和仪器对病人的病理、生理状态进行综合的、全面的分析，提供大量的实验室指标，直接为临床诊断和治疗提供指导信息。临床检验医学仪器的发展，又大大促进了检验医学水平的提高。

临床检验医学是基础医学与临床医学之间的桥梁与纽带，作为医学领域中的一门重要学科与分支，在现代医学疾病的诊治中已日益显现出其重要性。主要表现在两个方面：一方面，在常规医疗工作中作为一类手段，从实验室角度为疾病的诊断发出信号与线索，为治疗方案的选择及疗效观察提供依据，及时的诊断往往对挽救病人的生命健康起到至关重要的作用；另一方面，在非常时期，如传染性非典型性肺炎(SARS)、甲型H1N1 流感等流行病突发时期，快速诊断能早期发现感染病人，及时将病人和正常人进行隔离并治疗，可有效防止这类突发传染病和流行病的快速蔓延。临床检验医学实验室已发展成为医院的一个重要的部门，各种先进设备与核心技术相继被引入，极大地促进了学科的发展与临床诊治疾病水平的不断提高与进步。

1.2.2 我国临床检验医学仪器取得的成就

从临床应用角度来讲，各种日新月异的检验新技术与装备已应用于常规检验工作。如使用自动血细胞分析仪、尿液分析仪进行血、尿常规检查，不仅所需时间比手工法缩短了2/3，所提供的检验信息也大为增加，而且检测结果的准确性也有了明显提高。流式细胞分析仪从科研进入了临床，以判断患者免疫功能，提高白血病的免疫分型诊断水平。自动生化分析仪的广泛应用及实验方法的标准化，使得患者抽一管血能同时进行多达20多项的检查，患者当天便能取到肝、肾功能和血脂检查等化验结果。而电解质、血气分析、心梗标志物等急症生化检查项目，则在2h内(或更短时间内)便可知道检验结果，为急诊患者的抢救赢得了宝贵的时间。各种免疫分析技术的普及和自动分析仪的应用，使得如病毒、激素、肿瘤标志物等抗原或抗体检测灵敏度大大提高。通过一些自动化分析仪器对治疗性药物，可帮助临床合理用药。

近10年来，聚合酶链反应(PCR)结合其他技术已用于遗传性疾病的诊断、致病微生物检查等，使得许多疾病的诊断变得更直接、简便、准确。随着计算机及网络信息技术的应用，目前国内已有一些简单的实验室流水线或建立起了“现代化实验中心”，不仅方便病人进行化验，也便于进行质量控制与管理。此外，床边及现场检验也将进一步发展，各种形式的检测卡、板、条或便携式小型仪器已用于急诊检查、医师诊所、家庭和社区卫生服务。

从规范市场行为来看，国家针对IVD行业出台了很多法律、法规、技术规范和政府规章以及地方规定，IVD行业的法律法规体系得到了进一步完善与规范化。国家对IVD行业的市场进入设置了一系列的市场准入门槛与标准，我国临床检验医学领域的某些标准已接近国际标准或与国际标准持平。一些临床检验医学科研基地也在着手建立并逐步迈向成熟，特别是在临床检验医学装备的一些方面已初步形成产业规模和档次，这些均表明了我国临床检验医学领域在“十五”期间取得的成就。

在我国临床检验医学仪器领域，国内企业虽然拥有部分或全部的自主知识产权，但其技术含量和技术水平与国际先进水平相比具有较大的差距，例如国内一些半自动血液细胞分析仪、半自动生化分析仪、半自动免疫分析仪等的厂家在整机设计、用户操作界面等方面均拥有部分或全部自主知识产权，但与国际先进厂商的产品相比，产品的整体技术含量不是很高。

2 临床检验医学仪器的发展史简要回顾

第二次世界大战以后，随着科技进步的浪潮和医学及相关学科的快速发展，医院一些小型、零散的多由医生兼管的临床实验室向比较集中的、拥有专门从业人员和专业器材的中心实验室发展，并逐渐形成了临床检验医学学科。20世纪50年代开始，随着新技术革命浪潮的兴起，电子学、材料学等学科划时代的发展和电子计算机的应用，为临床检验医学仪器的研制提供了基础。

近30年来，医学、生理学、生物化学等学科研究不断深入，生物体信息量不断增加，从而极大的促进了临床医生对生物样品中检测项目的需求，而生物样品中诸如激素等对临床疾病诊断具有重要生理作用的物质非常微量，这就为发展快速灵敏的检验仪器产生了巨大推动力。荧光偏振、化学发光、分子标记、生物传感、生物芯片等高新技术的出现和应用，不仅使临床检验的仪器设备不断向灵敏度更高、需要样品量更少、分析速度更快、操作更方便的方向发展，也使检验仪器的更新周期大为缩短。临床检验仪器的“模块化”和“全实验室自动化”的实现，打破了传统的临床检验的技术分工模式，使得一份样品可以自动完成所有血液、生化、免疫等不同检测项目的要求。而临床检验仪器的小型化、简便化使得检验人员，临床医护人员、甚至病人自己或其亲属，可以在病人床边或病人家中完成某些通常需要在专门实验室才能完成的检验项目的检测。

2.1 临床生化仪器

临床生化检测仪器最早产生于上世纪50年代，由美国Technicon公司生产的单通道连续流动式自动分析仪，60年代又生产出多通道连续流动式自动分析仪。70年代以后自动生化分析开始在临床实验室被广泛应用。随着电子计算机及其它相关学科的发展，80年代至今的20多年中，自动生化分析仪走上了快速发展之路，自动化程度更高(项目录入条码化、分析自动化，结果格式化，开机、关机、清洗、保养、故障检测智能化)分析项目范围更广(任意增加新项目，随意编制项目的分析参数)、配置更方便(由于目前仪器可以按模块化配置，打破了仪器配置按台计算的概念，不同实验室、同一实验室不同发展时期可以按照其规模配置模块数量，使不同级别实验室之间的分析水平差距缩小)分析速度更快(可以无限扩大模块数量)，维修更方便(某一模块发生故障维修，不影响其它模块的正常运行从国外临床化学检验分析仪器发展来看，正在向两极分化：一是大型化—可集成大部分生化项目和免疫项目，能够连接全自动样本处理系统；二是小型化—使用简单、方便，可满足床边检验的需要。

2.1.1 全自动生化分析仪

自动生化分析已经经历了连续流动式、离心式和分立式3代产品，目前的主流产品都采用分立式(Discrete)、随机任选分析(Random access)、多线程(Multi task)、多通道模式(Multi channel)等分析方式。采用分立式检测方法后，可以为每一个样品设定不同数量、不同反应方法的检测项目，实现随机任选分析。采用多线程、多通道技术是为了提高检测速度，满足大样品量实验室的需要。

除了检测速度的提高，全自动生化分析仪器发展的最新趋势是检测技术的复合与合并。而最新的产品是将非均相免疫检测方法与常规生化检测结合到同一操作平台上，实现一台生化分析仪一次进样可同时测定常规/特殊生化项目、特种蛋白、治疗药物等过去需要两台、甚至3台仪器才能完成的项目，大大提高了检测速度和检测效率，降低了实验室运行成本。

另外，随着计算机技术的发展，几乎所有著名生化分析仪生产厂家新近推出产品的计算机控制台都采用了新的Windows操作系统，这一方面是由于目前生化分析仪的功能越来越强大、控制越来越复杂、对仪器的检测速度、错误提示和故障自动排除的要求越来越高；另一方面，从用户的角度看，采用新的Windows系统的图形界面，使得仪器操作起来更为直观、方便。

2.1.2 全实验室自动化与模块自动化

全实验室自动化(Total Laboratory Automation，TLA)是现代临床实验室仪器设备发展的代表性产物，但价格非常昂贵。为满足大多数中小实验室对自动化的需求，具有非常大的灵活性的“模块自动化”(Modular Automation，MA)进入了市场。模块自动化由合并及整合的分析仪器、独立的工作单元和自动化的分析前处理系统、分析后处理系统组成。模块化的设备即可以独立于其它仪器单机运行，也可以相互连接形成工作单元，大大提高了工作效率。

2.1.3 床边检测设备

床边检测(Point-of-Care test，POCT)是近20年临床检验产品中发展最为迅速的一类产品，根据IDV的数据，近年，POCT产品一直保持两位数的增长速度，而且大多数诊断产品制造厂家认为，POCT产品在今后几年中会继续保持这一增长速度。

使用POCT产品可以快速得到病人的检测结果,从而提高病人的临床疗效。POCT检测不需要大型的实验室设备，免除了繁琐费时的样品采集和预处理过程，测定方便迅速，使得患者和医院都可以获得较好的经济效益和更多的资源、时间利益。其特点：便于移动、操作方便、样品用量少、检测速度快、结果精密度好、与常规检测方法间具有可比性、检测仪器不需要维护或维护量很少、具有自校正功能、可进行质量控制。

2.2 临床检验仪器

2.2.1 自动血液分析仪

传统的血液细胞分析技术主要用显微镜计数不同类型的细胞数量，涂片染色处理后用显微镜下进行白细胞分类。1948年，一位名叫库尔特(Wallance H.Coulter)的美国电器工程师在实验中发现，微小粒子通过特殊的小孔时可产生电阻变化，这一发现后来被称之为电阻抗原理，又称为库尔特原理(Coulter principle)。上世纪50年代，利用电阻抗技术原理设计的血细胞计数仪问世，使临床检验中的血细胞分析发生了革命性的变化，这一技术在目前全自动血细胞分析仪设计中仍然在广泛使用。20世纪70年代，血细胞分析仪的应用发展很快，但早期开发的仪器由于受到血小板与红细胞鉴别技术的影响，血小板计数必须首先从全血中分离富含血小板血浆。随着计算机技术的飞速发展，识别血细胞大小及形态的能力不断提高，加上浮动界标等技术的应用，使全血血小板计数得以实现。20世纪80年代，白细胞分类仪器出现，初期是按白细胞体积大小将其分成不同的群体，如两分群(也称两部法，2－part)与三分群(也称三部法，3－part)。20世纪90年代以后，全自动5分群血液分析仪开始在大型医院检验科应用，它不仅可以准确计数血液中白细胞、红细胞、血小板，分类白细胞为嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，还可以提示异常细胞和幼稚细胞的存在，同时可分析血红蛋白(HBG)、血红蛋白浓度分布宽度、平均红细胞体积(MCV)、红细胞体积分布宽度(RDW)、网织红细胞、平均血小板体积(MPV)、血小板体积分布宽度(PDW)、血小板压积(PCT)、血小板比率等30多项参数，每小时可分析超过150个样品，多数检测项目的批内CV小于5。20世纪90年代中期出现了血液全自动分析系统，血细胞分析仪分析完全血细胞后，可根据血液中红细胞数量，自动调整涂片血量、推片速度及角度，并可自动进行染色，从而得到最佳血液涂片及染色效果。

在过去，全自动血液分析仪的性能只是强调计数的准确性，而现在的5分群血液分析仪则更加突出分类的准确性和对异常样品的筛选能力，这必然会促进5分群方法学的改进。尽管使用流式激光检测技术就可以得到白细胞五分群结果，但该方法只能对细胞的大小、细胞核和胞浆内容物等物理信息进行检测，现在的五分群检测原理则更多地强调生物化学法配合物理指标进行多参量检测。涉及的关键技术包括：体积、电导、散射光分析技术；多通道阻抗与射频联合检测技术；细胞染色结合散射光分析技术；多角度偏振光分类技术。正是由于检测技术和检测原理的发展，新一代的5分群血液分析仪具有极强的功能，不仅可以进行精确的白细胞5分类，还可以对网织红细胞进行定量和分型，计算出不成熟网织红细胞比例IRF参数，并得到更多临床信息。使血细胞计数仪发展为真正意义上的血液分析仪。

2.2.2 自动尿液分析仪

尿液分析是临床实验室的3大常规检查之一。其设备包括自动尿液干化学分析仪和全自动尿沉渣分析仪。20世纪50年代尿液分析试剂带出现，给尿液分析带来极大的方便。1970年后，用于尿液试带检测的自动化分析仪开始使用。1972年，Clemens和Hurtle制造了Clinilab自动化分析仪，从而使尿液化学分析在真正实现了仪器化。在这以后的几十年中，日本株式会社、美国Bayer公司、德国Boehringer Mannheim公司、韩国盈东制药株式会社等先后制造出尿液分析仪，并将尖端的光学元件CCD(电荷耦合器件)技术应用于尿液分析仪。由于计算机技术的高度发展和广泛使用，尿液分析仪的自动化得到迅猛发展，由原来的半自动尿液分析仪发展为全自动尿液分析仪。1993年，Boehringer Mannheim公司推出10项Supertron全自动尿液分析仪。1994年，Bayer公司推出11项Clinitek Atlas全自动尿液分析议，具有条码识别系统，双探头计数装置。2000年，日本KDK公司推出Aution MaxTM AX-4280型全自动尿液分析仪。2001年Boehring Mannheim/Roech Diagnostics公司又推出新型的URYSYS 2400型尿液分析仪，这些仪器不仅大大地解放劳动力，而且减少医务人员的医源性感染。

自动尿液干化学分析仪发展到今天其技术已经成熟，在方法学没有大的改变情况下，仪器生产厂家只能在两方面有所作为：第一，进一步提高仪器的自动化程度和速度，如将手工浸样改为仪器自动加样，如Roche公司的Urisys 2400®，这种改进非常适合于实现全自动化的尿液分析流水线，如Sysmex公司的UST®；第二，改变仪器的速度，推出不同档次的机型以满足多种用户的需要。

1983年，美国国际遥控影像系统有限公司研制生产了世界上第一台“Yollow IRIS”高速摄影机式的尿沉渣自动分析仪，简称Y-1尿自动分析仪。这种仪器是将标本的粒子影像展示在计算机的屏幕上，由检验人员加以鉴别。1990年，美国国际遥控影像系统有限公司与日本东亚医疗电子有限公司合作，对原有的尿沉渣分析仪进行改进，生产出影像流式细胞术的UA-1000型尿沉渣自动分析仪，随之又生产了UA-2000型尿沉渣自动分析仪。2000年推出了939UDX全自动尿液有形成分分析仪后，于2002年通过美国食品药品管理局(FDA)的论证建立新的IQ-200系统，并推出了小型的尿沉渣检测工作站。近年来Iris集团又推出第五代全自动尿液粒子分析仪(iQ200全自动尿液显微镜分析仪)。

1995年，日本东亚医疗电子有限公司在原来影像流式细胞式尿沉渣自动分析仪的基础上，将流式细胞术和电阻抗技术结合起来，研制生产出新一代UF-100型全自动尿沉渣分析仪。2006年，日本东亚医疗电子有限公司又推出UF-1000i全自动尿液有形成分分析装置，该装置由检测主体和数据处理两部分组成，可选外部设备包括取样器单元、外装空气压力源，手持条形码阅读器和打印机。

全自动尿沉渣分析仪目前完全突破了传统镜检方法，采用了流式细胞分析技术，配合快速荧光染色和电阻检测，对流经光路的每一个颗粒进行前向散射光、激发荧光和脉冲时间分析，可完全区分并计数尿液中的常规有形成分，而且UF-100、UF-1000i自动处理整个分析过程无需人工干预，测试速度可高达每小时100个标本，从而实现了尿沉渣检测的自动化和标准化。

2.3 临床免疫分析仪器

全自动免疫分析仪器的发展也非常令人瞩目，虽然文献报告的免疫检测方法已有10余种，但具有推广应用价值或已被广泛应用的主要有以下几种：放射免疫分析(RIA)、酶免疫分析(EIA)、时间分辨荧光免疫分析(TRFIA)、化学发光免疫分析(CLIA)和电化学发光免疫分析(ECL)等。

2.3.1 酶免疫分析(EIA)

EIA技术是一种将酶的催化放大作用与抗原抗体免疫反应的特异性相结合的微量分析技术。是通过测定吸光度的改变可计算出待测抗原或抗体的浓度。

全自动酶免分析仪的发展在向大型生化分析仪器靠拢，其特征表现在：自动化程度越来越高、检测速度越来越快、样品针和试剂针的精度已达到1μl向多针并行处理发展、计算机控制系统大多采用Windows系统以方便操作等等。由于全自动免疫分析仪器和全自动生化分析仪器的检测流程非常接近，特别是光学检测完全一样，因此我们可以预见，在不远的将来，生化分析、酶免分析必将会合并到一个自动检测平台。

2.3.2 荧光免疫分析技术

荧光免疫标记开始广泛应用于组织化学、微生物学和寄生虫学20世纪80年代中期发展起来的时间分辨荧光免疫分析和荧光偏振测定技术，开创了荧光定量分析的新领域，它是目前最灵敏的微量免疫分析技术之一。包括：

时间分辨荧光免疫分析技术(time-resolved fluoroimmunoassay, TRFIA)用时间分辨技术测量荧光，即同时检测荧光信号和时间两个参数进行信号分辨，可有效地排除非特异荧光的干扰，极大地提高了分析灵敏度。

荧光偏振免疫分析技术(fluorescence Polarization Immunoassay, FPIA)向半自动、全自动的方向发展，并提高检测速度，如每小时可测80～120个样品。

2.3.3 化学发光免疫分析技术

化学发光是指经过氧化反应，电子受激后从高能级回到基态时以光子的形式释放能量。其中分为：化学发光免疫分析(chemiluminescence immunoassay,CLIA)；酶标记化学发光分析(enzyme-labeled chemiluminescence immunoassay, ELCLIA)；电化学发光分析(eletro-chemiluminescence, ECL)。

2.4 微生物检测仪器

微生物学检测曾经是临床实验室自动化发展最为缓慢的一个领域，这不仅仅是由于微生物的种类繁多、常规检测项目大多需要培养过程，更主要的是：形态学的鉴别诊断是目前微生物检测的主要手段，而现有的技术水平还不足以替代人的肉眼和大脑。

随着自动化在临床实验室各个领域的发展，生产厂商也开始根据不同细菌的理化性质差异，应用比色法和荧光检测进行全自动细菌检测，目前市场上的全自动微生物检测产品主要包括以下3种：全自动细菌鉴定仪器、全自动血培养仪器和全自动尿细菌检测仪器。

3 我国临床检验医学仪器60年发展变化

从上世纪60年代末我国就开始研制和生产临床检验医学类仪器，目前在医用分光光度计、生化分析仪、血气分析仪、电解质分析仪、血细胞分析仪、免疫分析仪以及离心机、pH计等产品方面，已形成众多的品种系列和经济规模。生产单位有数百家以上。这类仪器的总体技术水平落后国际先进水平5～10年，主要表现在基础元器件、关键零部件、标准件质量差，设计水平和工艺水平低下。当然，如果把国内以前的化验室比作“小作坊”，有的只是显微镜、比色计、试管和瓶瓶罐罐；那么如今国内的检验科可谓是“鸟枪换炮”了，各种自动化的检验分析仪器到处可见并定期更新，反映出随着我国国民经济的快速发展，人民生活水平的提高，医疗整体水平与服务也有快速发展与进步，临床检验医学装备行业也相应地进入了一个较快的发展时期。

3.1 建国初期或起步时状况

国产临床检验仪器相对于国外同类产品的发展还处于很低的水平，我们所能研制生产的产品仅限于少数技术含量较低的品种和一些图像处理设备的开发，如分光光度计、半自动生化、半自动血球计数仪、半自动酶标仪等。

实际上，我国开发研制自动检验产品的历史并不短，以血球计数仪为例，早在上世纪60年代初，我国就开始进行血细胞计数仪的研制工作，生产出能计数RBC和WBC的仪器。1965年上海生产了我国的第一代血球计数仪XF503型，70年代北京、南京、济南等电子仪器厂生产了同类产品，尽管当时这些血球计数仪只能计数红细胞和白细胞，但与国外产品的差距并不大。

我国尿干化学试带的研制始于20世纪60年代。1955年，广西桂林医疗电子仪器厂以技术贸易方式，从日本京都第一株式会社引进当时具有国际先进水平的MA-4210型尿液分析仪和专用试剂带的生产技术及设备，并逐步实现国产化。

1973年，上海医疗器械三厂与上海医疗器械研究所等单位，组织了工厂、临床、科研三结合的试制协作小组，于1975年研制成功从采样、加液到比色、打印都摆脱了手工操作的第一台自动生化分析仪。后经改型、效能进一步提高，并投入批量生产，1978年获全国科技大会奖。

1978年，北京生化仪器厂研制成功了应用计算机控制描绘光密度曲线的BS-412型光密度计。经过改进，1980年普及型光密度计正式投产。1979年，上海医用分析仪器厂研制成功了每分钟转速近4万转的高速离心机。

3.2 近30年来发展特色及市场占有量

进入上世纪80年代，随着改革开放，国内一些厂家与国外合作生产了第二代的血液细胞分析仪，通过HBG可以分析红细胞MCV、HCT、MCH、MCHC等参数。国产血球计数仪迎来了其最辉煌的时期，这主要是指北京生化仪器厂和日本ERMA公司合作生产的PC-603和PC-604型多参数半自动血球计数仪，前者可以测定红细胞、白细胞和血红蛋白3个参数，后者增加一些计算参数如MCV、HCT、MCH、MCHC并可以打印结果；这两种机型在当时销售范围最广，价格也不贵，一度曾经达到脱销的程度。90年代后，随着国外各种品牌具有血小板计数功能的两分类和三分类血球计数仪大量进入中国市场，严重冲击了国产血球计数仪的市场和发展，再由于国内血球计数仪生产工艺的落后、研发资金的缺乏，特别是人员的流失，造成国产品牌无法进一步发展，开发、研制、设计和生产能力不断下降，长期处于萎缩状态。

进入21世纪以来，国内一批高新技术行业开始自主研发、生产第3代，也就是白细胞三分类功能的血细胞分析仪。2005年底，深圳迈瑞公司推出了国内第一台封闭采血进样方式的三分类血液细胞分析仪，成为继美国Coulter公司、法国Abx公司、瑞典Swelab公司和日本Sysmex公司之后，第五家掌握此技术并推出产品的公司。2006年4月，又成功推出了国内第一台五分类血液细胞分析仪，国内检验仪器产业的发展呈现快速发展的势头。截止到目前，国产5分类血液分析仪产品也仅有少量企业开发生产。

近30年来，我国干化学尿液分析仪的研发有了长足的发展与进步，除桂林医疗电子仪器厂在引进、消化与吸收的基础上，于1990年达到MA-4210型尿液分析仪和专用试剂带的生产的全部国产化，并相继推出了Uritest-100尿液分析仪及专用试剂带，Uritest-200尿液分析仪，Uritest-300和Uritest-500尿液分析仪。1992年，长春迪瑞公司开始研发和生产尿液分析仪，先后生产出采用了六波长光学分析技术的N-600、H-300、H-500、H-800，该产品于2003年11月通过欧盟CE认证和2004年6月试带通过美国FDA认证。

国产自动生化分析仪的发展也是如此。1972年，当第一台全自动生化分析仪SMA在北京协和医院使用的时候，国内就有厂家在开发生化仪器，但大多数是半自动的。国产生化分析仪的困境源于起步较晚，相关基础薄弱，专门从事基础性、前瞻性、战略性及重大专项研究的力量薄弱而分散。因为研发资金及人才的短缺，大多数国产生化分析仪仍然停留在对国外先进产品的仿造上，一些厂家纷纷走散件组装国外产品的道路。有的单位还与国外公司合资办厂，如上海医用分析仪器厂组装意大利Sclavo公司的unifast生化分析仪、北京生化仪器厂组装德国BM公司的4010生化分析仪，该厂又与日本埃尔玛株式会社、山兴贸易株式会社合资创办的生产医用分析仪器的中日合资北京埃尔玛医用仪器有限公司，生产具有20世纪80年代中期国际水平的自动生化分析仪。尽管散件组装，进而消化吸收国外技术，或合资生产还存在不少不尽人意之处，但对我国临床生化分析仪的研制开发仍有很大的促进作用，产品与国外同类产品的差距在缩短，有替代进口的可能性。直到2000年以后，国内开始尝试研发全自动生化分析仪用以打破高端市场被进口产品垄断的局面。2003年，我国第一台拥有自主知识产权的BS-300全自动生化分析仪由深圳迈瑞公司研制成功并投入临床应用。2005年，长春也传出全自动生化分析仪研发成功的消息，其“全自动生化分析仪产业化”项目在长春通过了由吉林省科技厅组织的专家验收。由上海迅达医疗仪器有限公司自主研发的国产化8通道急诊生化分析仪，也已在第54届中国国际医疗器械博览会上亮相。这不仅标志着我国医疗器械领域攻关技术又实现了一项重大突破，同时也打破了国外发达国家对该产品的技术与市场的垄断。尽管国产与进口产品技术上的差距依然明显，但种种迹象表明，在一些领域，这种距离正在开始缩短，而同时这种突破开始得到市场认同。

我国临床检验医学仪器发展所存在的主要问题：(1)绝大部份依赖进口、自主研发水平与发达国家仍存在较大差距。主要原因一是投资力度不大，政策扶持不够；二是缺乏行业耐心，往往在产品研发尚未到位的情况下就急于出售以获得利润；三是产品的高精尖与品牌意识不够，导致产品无法跟国外同类产品竞争。(2)基础工业相对仍旧薄弱，起步晚，重视程度不够，机械、玻璃、化工、电子等方面研发与制造水平等相关领域仍需改进和提高；(3)临床检验医学设备及配套材料报批、审核制度不甚合理。准入门槛过高，硬件要求过多、过高。一方面限制国有IVD产业的发展，另一方面复杂的申报审批制度更易造成效率低下，人浮于事，贪污腐败等各种不良现象的发生，并导致报批成本过高。(4)对行业发展缺乏长远计划，对法律、标准缺乏足够重视。国内这一行业的企业规模一般较小，实力不足，临床应用研究普遍比较薄弱。部分企业对产品法规重视不足，视产品标准为儿戏、视临床应用可有可无，甚至只停留在对他人产品的仿制和抄袭上，谈不上规范而有序的临床研究。长此以往不仅削弱了产品的市场竞争力，也将影响我国IVD产品和技术的创新能力。

据不完全统计，2000年全球IVD市场销售额约为180亿～200亿美元。整个IVD市场大体由8部分构成，其中临床化学所占比例最大，市场份额约为34%；接下来依次为免疫化学29%，血糖监测14%，血液学7%，微生物学5%，血库4%，核酸探针3%，其他4%。2003年全球IVD市场销售额约为240亿美元，预计到2006年可达269亿美元，复合年增长率(CAGR)为4%～6%。市场主要集中在美国、欧洲、日本等发达国家和地区(占有率高达85%)。国外专家估测，我国2003年IVD产业年销售额为6.20亿美元，约占全球总额的2%；2008年的销售额将为13.0亿美元，约占全球总额的3%，CAGR为16%，是位居全球增长最快的3个国家/地区之一。今后增幅较大的IVD市场可能是即时检验(POCT)产品(如血糖自我监测)、分子诊断试剂(如核酸探针)与仪器、血库用试剂等。值得一提的是，我国目前缺乏系统完整的临床检验医学仪器、试剂及其他相关产品的权威统计资料，这给政府决策、企业发展、学科建设、行业分析与监管带来诸多困难，希望能引起有关部门的重视。

国内市场检验产品的销售价格差异很大，以生化分析仪、血液分析仪和酶标仪为例，总的来说，国产仪器一般以半自动为主，其销售价格大多在10万元以内，少量在10万元～20元万之间；而进口产品大多在30万～200万元之间，个别产品的价格可小于20万元，也有一些超大型系统价格大于200万元。目前，国产检验仪器的用户群体主要位于低端产品市场，但即使凭借价格优势，国产仪器也无法占据低端市场的优势。

捷通集团临床检验仪器市场调查报告的数据显示，在所调查的527家医院中：

生化分析仪：10万元以下的半自动产品中，国产品牌也只占到17%，10万元以上的全自动产品几乎全部购买的是进口产品，占99 %，并且都集中在大中型医院，100张床位以下的小型医院没有一台30万元以上的仪器。

免疫分析仪：10万元以下的产品中，国产品牌占了23.87%，10万元以上的产品全部是进口产品，并且都集中在100张床位以上的医院。另外，单台仪器的销售价格也发生了很大变化，1999年平均每台免疫分析仪器价格在7万元左右，而2000年平均每台仪器的价格猛增到15万元，这说明近几年用户所选购的免疫分析仪器的档次有了很大提高。

血液分析仪：10万元以下的产品中，国产品牌占了29.46%；10万～20万之间的产品中，国产品牌占有率为4.48%，20万元以上的高档产品则全部为进口产品的天下，并且高档仪器在100张床位以下的小型医院中的拥有率几乎为零。

美国亚洲诊断产品市场研究员Michael Farmer认为：“中国的临床实验室的差距是非常大的，在13000多个临床实验室中，最多只有3000个实验室实现了自动化，而这3000个临床实验室所承担的工作量占中国整个实验室工作量的2/3。”

3.3 国内临床检验医学仪器的市场需求

我国临床检验医学仪器市场的特点为，5%的大中型医院占有了95%的自动检验仪器，因此国产临床检验仪器的未来在于广大的基层卫生机构，包括区县级医院、乡镇卫生院、各类诊所、卫生保健所和医务室。由于购买力的巨大差异，一家大型医院可能拥有数台不同档次的自动检验仪器，而绝大多数的基层卫生机构仍然在用手工方法进行常规项目的检测，所拥有的仪器数量微乎其微，而这些购买力较低的基层卫生机构占据了国内临床检验仪器市场的绝大部分份额。

按照卫生部卫生统计信息中心2002年4月公布的统计结果，到2001年末，全国各类卫生机构总数已达33.03万个，其中县级以上医院16781个(占5.1%)，卫生院4.86万个(占14.7%)，门诊部3716个(占1.1%)，诊所、卫生保健所、医务室24.43万个(占74%)，疗养院461个(占0.1%)，妇幼保健院、站2548个(占0.7%)，专科防止所、站1783个(占0.5%)，卫生防疫监督机构4253个(占1.3%)。基层医院的数量是县级以上医院数量的18倍，对于国产检验仪器来说，这是一个非常巨大的潜在市场。

即使对于县级以上医院来说，国产检验医学仪器也有很大的发展潜力。在县级以上医院中，500张以上床位的医院有821家(占5.3%)，200～500张床位的医院有2796家(占18.1%)，100～200张床位的医院有3969家(占25.7%)，少于100张床位的医院有7865家(占50.9%)。正如同捷通集团的调查结果所示，进口高档仪器几乎全部集中到200张床位以上的大中型医院中，而占有70%的200张床位以下的小型医院大多还在使用低档产品。2002年卫生部卫生统计信息中心对14155家县级以上医院所购买的临床检验类设备进行调查统计，其中共有自动生化分析仪8869台(占有率＜62.6%)，血气分析仪5262台(占有率＜37.2%)，各种分光光度计18913台(占有率100%)。

由此可见，如果不考虑不同级别医院间购买力的差异，单纯从医院和病床的数量计算，进口产品目前只占有国内检验仪器市场的5%左右，进口高档产品的市场占有率不到整个市场容量的3%。适时开发中、低档次的国产检验医学仪器，只要产品性能稳定、价格低廉，适合广大基层卫生组织的使用，必能拓展出一个极大的市场空间。

另外，中国的临床检验医学仪器市场是一个快速发展的市场。根据卫生部的统计，2001年末较改革开放初期的1985年，我国各类卫生机构总数增加了64.5%(330348:200866)，医院数目增加了37.2%(16781:12227)，病床数目增加了28.7%(320.12万:248.71万)，卫生费用总支出1998、1999、2000年每年的增加幅度都在11%左右。而且，低端用户市场的增长尤为明显。同2000年相比，2001年我国县级以上医院的数量只增加了49个(0.3%)，而诊所、卫生保健所、医务室增加了7089个(3%)，这对于处于刚刚起步的国产检验医学仪器厂家来说是一个非常难得的机遇

3.4 产品现状

捷通公司2002年对医院使用检验设备的情况进行的调查，并对主要检测仪器进行了统计和分析(见《中国医疗》杂志)。

3.4.1 生化分析仪

3.4.1.1 进口、国产品种注册情况 20世纪90年代初，进口生化分析仪最先进入国内市场的是日本和德国厂家，而注册数量最大的是日本和美国。国产生化分析仪最早注册的厂家是北京生化仪器厂(1996年)。国内自行研制的品种绝大多数是半自动。2000年后开始出现中、低档全自动生化仪，主要是合资企业研制开发的3.4.1.2 医院使用情况 医院购买进口生化分析仪厂商排名，前10位依次为：日立(Hitachi)公司、贝克曼库尔特(BECKMAN COULTER)公司、奥林巴斯(OLYMPUS)光学工业株式会社、威图医疗仪器公司、BIOTECNICA公司、泰尔康公司、汽巴康宁公司、拜耳(Bayer)公司、威图科学仪器公司、杜邦公司(现为美国德灵，Dade Behring)公司。医院购买国产生化分析仪生产地区排名依次为：上海、北京、山东、长春、天津、广州、香港及其他地区。

3.4.2 免疫分析仪

3.4.2.1 酶标仪注册、医院使用情况 进口酶标仪在截止1999年底时已统计的有20种，以美国为最多达9个品种，国产品牌的注册始于2000年后。

3.4.2.2 医院使用情况 医院购买进口产品的厂家排名前10位依次为：伯乐公司、雷勃公司、宝特公司、SLT公司、雅培公司、CLINIBIO、LAB SYSTEMS DRAGON、雷度公司、DYNAFECK、倍肯公司。医院购买国产酶标仪生产地区排名依次为：南京、台湾、北京、上海、郑州及其他地区。

3.4.3 血凝类分析仪

目前国内使用的血凝仪主要为进口仪器，卫生部2000年对参加全国凝血实验室所使用的仪器进行了统计，基本上代表了各种型号血凝仪在全国中等以上医院的分布情况。排名前几位的厂家分别是美国BECKMAN COULTER(如ACL200)、日本Sysmex(如CA1500)、法国Stago(STA Compact)、美国Organon(Coagamate XM)和德国TECO(TECO)等。

3.4.4 分子生物学仪器

国内外常用分子生物学仪器包括：ABI Prism 7000型荧光定量PCR仪、Light Cycler 定量PCR系统(罗氏)；PCR仪有：PE 5000定量PCR系统(PE)。用于基因分析仪：Gel Documentation System 图像分析系统、Quipe Genetic Workstation 染色体分析系统。用于基因合成仪：Biomek 2000分子生物学样本处理自动化系统。用于DNA芯片的有：基因芯片点样仪、基因芯片扫描仪等。

3.4.5 血气、血细胞类仪器

3.4.5.1 血气分析仪 在我国最常见的进口血气分析仪有：Corning 238/288、IL-1400、AVI-OMNI/918等。

3.4.5.2 血球计数仪 进口、国产品种注册情况为2000年以前各国进口品种注册共计26个，而同期国产品种仅有2个。

医院使用情况：医院购买进口血球计数仪厂家排名前10位分别为：东亚医用电子株式会社、贝克曼库尔特公司、倍肯公司、雅培公司、光电工业株式会社、麦道尼克公司、东芝公司、麦瑞公司、ABX公司、SEAC公司。医院购买国产血球计数仪厂家排名依次为：北京阿尔让公司、深圳迈瑞电子有限公司、北京千山医疗设备、南京、香港及其他。

此外，据统计目前国内临床诊断试剂市场规模已经发展到每年30亿～40亿元人民币的销售额，其中临床生化占30%，免疫产品25%，血液产品8%～10%，尿液分析产品3%～5%，微生物产品2%～3%。根据专家估计，未来5年国内临床诊断市场的年增长率高达15%～20%。由于国内市场起步晚，产业化发展长期滞后，所以同国外公司相比，国内的企业普遍规模小、品种少，发展不均衡，国内企业年销售额超过或接近1亿的诊断试剂生产企业寥寥无几，销售额超过5000万元人民币的不超过10家。同时由于恶性竞争的结果，各企业的平均赢利水平都大幅度下降，从最初的40%～50%，下降到目前的10%～20%。国内诊断试剂前10家的生产厂家的销售额市场占有率为20%左右。大型生产厂家以独资、合资为主。许多企业的股份制改造已经完成，一些企业正在寻求上市。

尽管国产临床检验仪器较之国外同类产品有价格低的优势，但国产仪器具有明显不足。(1)自动化程度低、速度慢，远不能达到大、中型实验室的要求。(2)所采用的检测原理较为简单，检测项目的准确度和灵敏度不很理想，一些具有重要临床意义的参数无法检测。缺乏对开展可靠性工作的认识和重视，仪器的故障率偏高且维修网络不完善，影响用户正常使用。(3)同一厂家的产品不能形成系列化，无法满足不同档次用户的需求。(4)受企业规模和实力的限制，国产品牌无法在学术推广和临床应用上给予较大投入，因此在市场上整体竞争力较弱。

3.5 生产企业现状

根据2002年中国医疗器械信息网的资料，在国家药品监督管理局注册的国内医疗仪器生产厂家共7240余家，其中生产临床检验仪器的厂家190多家，注册的国产临床检验医学仪器与诊断试剂产品有314项(国家药品监督管理局医疗器械产品数据库统计)，但其中将近一半(41.1%)为诊断试剂。所注册的各种品牌国产检验仪器包括：半自动生化分析仪36个(11.5%)、电解质测定仪19个(6.1%)、血球计数仪5个(1.6%)、半自动凝血分析仪7个(2.2%)、尿液分析仪9个(2.9%)、半自动酶标仪16个(5.1%)、洗板机9个(2.9%)、细菌鉴定与药敏系统7个(2.2%)、其它检测仪器62个(19.7%)、移液器14个(4.8%)。销售临床检验仪器与试剂的公司数量庞大，难于统计。

根据国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心产品最新数据库资料统计，截止2009年6月底为止，在国内注册生产的各类自动化检验医学仪器按数量多少排队，前4名分别为血细胞分析仪(血球计数仪)，共389个产品；生化分析仪共有305个产品；酶联免疫检测仪器共有282个产品；化学发光免疫分析仪有126个产品。见表1。

由于受企业规模和产品性能的限制，国内生产临床检验仪器的厂家大多采取了自产自销的方式，没有一个完善的销售网络；而国内众多的销售公司都在代理国外的检验产品。可喜的是，随着我国经济实力的提高、医疗保健市场的不断扩大和国家对医疗器械产业的重视，现在已经有越来越多的厂商开始从代理国外品牌转而开发自己的产品，使得国产检验仪器的数量和质量有了明显的提高。例如，深圳迈瑞公司生产的BC 2000型血球计数仪、北京伟力新世纪科技发展公司开发的精子质量检测系统、北京普利生科贸集团研制的多种血流变测试系统等。

在国家药品监督管理局注册检验仪器产品最多的前5名国内生产厂商依次为：上海医大仪器厂、上海雷勃分析仪器有限公司、上海迅达医疗仪器公司、山东高密彩虹分析仪器有限公司、北京普利生科贸公司。

国内生产企业中，有一些厂家已在市场需求量最大的临床常规检验领域占有一席之地，并可同进口产品展开竞争，如生化分析领域：山东高密彩虹分析仪器有限公司的GF系列生化分析仪、血液分析领域：深圳迈瑞公司生产的BC系列血球计数仪、尿液分析领域：桂林市医疗电子仪器厂生产的Uritest尿液干化学分析仪。

山东高密彩虹分析仪器有限公司的前身为山东高密分析仪器厂，在生化分析领域具有丰富的生产经验，该厂生产的721型分光光度计采用低杂散光的棱镜式单色器，722型采用了平面全息光栅分光，曾经被全国各大医院实验室所使用，并多次在世行贷款和政府采购中中标； GF系列半自动生化分析仪在国内低端用户市场中占有一定份额；其全自动生化GF2245采用单通道连续流动式检测方法，基本实现了常规生化反应类型的检测。

表1 各类自动化检验医学食品注册数量统计

深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司1991年成立，1998年6月推出的BC-2000型半自动血细胞计数仪以其较好的性价比在国内低端血球用户市场上占据了一定份额。可得到18个参数、3个直方图；具有目前国外同一档次血液分析仪的性能， 2002年2月，该公司在BC-2000基础上推出了全自动血液分析仪BC-3000，实现了自动取样、自动稀释功能。

桂林市医疗电子仪器厂自20世纪90年代初引进日本、荷兰等国家的先进技术和设备，成为目前国内最主要的尿液干化学分析仪生产厂家。产品接近国外同类产品水平。仪器具有内置的自我诊断功能，并可通过RS-232接口发送数据，实现与实验室信息系统的联网。

总的来看，国产检验分析仪器已开始进入低端用户市场，尽管其检测方法和产品性能并不令人满意，但凭借极低的价格和全中文化的操作，已开始同进口产品展开竞争。在今后几年中，突出产品的全中文操作环境，通过全球采购和国际合作的方式提高产品的自动化程度、改进整机系统的稳定性将是国产检验仪器的发展重点。

3.6 临床检验医学仪器关键技术和核心部件

临床检验医学仪器的研发与制造涉及诸多学科，是在根据临床实际需要的基础上，将各种技术有机结合、相互补充、相互适应的有机复合体。目前在这类产品的研发及应用中，有许多核心技术需要考虑与关注。

3.6.1 自动血细胞分析仪相关核心技术

3.6.1.1 半导体激光器和激光鞘流技术

低中档血细胞分析仪多采用电阻抗法，即应用电阻抗传感器装置对白细胞进行分类，一般可分为二群或三群。激光由于具有单色性好、相干性高、方向性强等特点，因此在临床检验医学仪器中获得广泛的应用。其中，高档血细胞分析仪均采用激光鞘流技术，即用激光器对白细胞进行具体分类，如分为五群或结合其他技术进行更加细致的分析。与普通的气体激光器相比，半导体激光器具有经济、寿命长、体积小、启动快、电耗小、对电压要求低等优点，在高档五分类血细胞分析仪中的应用是一个必然的技术趋势。

3.6.1.2 荧光染色技术

细胞染色技术已经成为重要的血细胞分析手段。通过对细胞进行荧光或组织化学染色，如对细胞质的过氧化物酶染色或对核酸物质DNA、RNA的荧光染色，可以得到过去检测技术无法得到细胞膜内的细胞核和细胞质的光学信息。联合应用激光散射和细胞染色技术，利用不同白细胞对过氧化物酶活性的差异，及细胞表面结构不同，在不同角度对照射激光散射的差异，进行白细胞分类和计数。另外，还可以在红细胞检测中，加入染色荧光材料，经激光照射激发后，可对其中的网织红细胞进行计数和分类。不难看出，荧光染色技术在高档血细胞分析仪中的应用越来越重要。

3.6.1.3 配套用试剂生产技术

血细胞分析仪的使用必须借助各种各样的试剂，试剂的应用直接关系到仪器的性能，试剂也是仪器的重要组成部分。试剂不是简单的载体耗材，而是使被检样品特异信息表达的重要处理环节。如果试剂系统性能不良，仪器的总体性能将大打折扣。因此，试剂的研制和应用必须与产品研制开发同步，如除上述用于细胞分类的染液试剂外，各种稀释液、清洗液、溶血剂、鞘液等。此外，配套用校准品、质控品等也是需要研究开发的产品，这也是国内许多厂家忽视或比较薄弱的环节。

3.6.2 自动生化分析仪相关核心技术

3.6.2.1 光栅光谱应用技术

在生化分析中，为了保证检测结果的准确性、重复性和检测速度，检验仪器需要特异性很高的光谱信号。生化分析仪的光源多采用卤素灯，光路系统有前分光和后分光两类，目前全自动生化分析仪多采用后分光。分光装置有干涉滤光片和光栅分光两类，干涉滤光片多用在半自动生化分析仪上，而光栅分光由于单色性好、分辨率高、色散大、使用寿命长和易于实现自动化而成为全自动生化分析仪必然的选择。光栅分光又可分为全息反射式光栅、蚀刻式凹面光栅等形式。

3.6.2.2 高精度加样技术

加样系统是检验仪器中，定量地把样本(通常是微量)和试剂加入指定反应杯以进行反应的关键装置，一般包括定量吸量器、加样针等组成。加样系统的精度直接影响系统精度。加样的精确度一般靠以下技术保证：合理的液路设计和连接技术；液面检测技术，采样针能够感应液面，探测到液面后插入适当深度后会停止，这样可以减少挂液；随量跟踪技术，采样针根据所分配液体的多少自动调整下降深度，防止飞溅并减小挂液；堵塞检测，探针能自动检测血液或试剂中纤维蛋白原或其他杂物堵针。堵针后根据内置压力感受器进行处理，如果无法自动排除则停机报警。随着生化分析向微量化发展，加样系统的性能也不断提高，目前有些自动生化分析仪样本采样已经实现1μl时的变异系数(CV)值小于1.5%。这还依靠精密机械加工技术的保证。

3.6.2.3 自动清洗技术

全自动生化分析仪都采用可以重复使用的比色杯，仪器自带有反应杯清洗装置，实现反应杯的在线清洗和重复使用，提高了机器的自动化水平。清洗装置一般包括吸液针、吐液针和擦拭块等组成。清洗的效果直接决定着仪器的交叉污染程度，也是影响测量精密度和准确性的因素之一。同时自动清洗系统的应用，是临床检测中避免血液污染的有效措施，也是全自动检验分析仪器发展的趋势。

3.6.2.4 高精度恒温控制技术

生化反应对温度波动非常敏感，为了取得较为准确的结果，通常要求把反应室的温度波动控制在±0.1˚C，这对温度控制系统提出了很高的要求。目前有干式恒温器加热、水浴式循环直接加热、恒温液循环间接加热等方式，一般多采用后两类。

3.6.2.5 配套用试剂生产技术

自动生化分析仪的使用必须借助各种各样的试剂，试剂的应用直接关系到仪器的使用与检验结果的准确可靠，试剂也是仪器的重要组成部分。如果试剂系统性能不良，缺乏标准化与量值溯源性，仪器的总体性能将大打折扣。因此，试剂的研制和应用必须与产品研制开发同步，如研制仪器配套用的各种检验项目的试剂外，配套用校准品、质控品等也是需要研发的品种，需要引起国内生产厂家需要引起重视，并摸索出一套适合我国国情的完整的测定分析系统。

3.6.3 自动免疫分析仪相关核心技术

3.6.3.1 酶免疫测定(EIA)技术

酶免疫测定是20世纪70年代初发展起来的一项崭新的技术，它的基本原理是酶标记抗原或抗体，再利用免疫反应去测定抗原或抗体，其浓度可用酶活力的大小反映出来。由于EIA将抗原抗体反应的高亲和力、高持异性和酶促反应的高催化力、高灵敏性巧妙地结合起来，因而受到广泛重视。近年来，发展极为迅速，已有取代放射免疫分析法(RIA)的趋势，被普遍地应用于生物学和医学研究的各个领域。EIA技术要求测试液最终体积要在250μl以下，是一般光电比色计无法测试的。同时出于试样量多、故要求测试快速，仪器的稳定性好。这些都对光电比色技术提出了更高的要求。

3.6.3.2 发光免疫测定技术

包括各种化学发光(直接发光、酶促发光)、电化学发光测定技术等。具体如①荧光免疫分析技术(FIA)主要有荧光偏振免疫(FPIA)技术、时间分辨荧光免疫技术(TR-FIA)、酶促荧光放大免疫分析技术(FEIA)等；②化学发光免疫技术(CLIA)，主要有磁性微粒子分离技术和直接化学发光技术、生物素-亲和素系统放大酶免疫和增强化学发光技术、磁微粒技术和碱性磷酸酶标记放大化学发光技术、电化学发光免疫分析(ECLIA)技术等。

需要注意的是，进行研发时(尤其是国内企业)一定要注意知识产权问题，因为目前国内外广泛使用的许多自动免疫分析仪的发光剂(如化学发光剂)、固相载体(如磁性微粒子、塑料微珠等)都是有专利的。相比而言，TR-FIA、CLIA因涉及这些问题要少一些，)是目前研究较多的技术之一。

3.6.3.3 其他相关技术

高精度加样技术、自动清洗技术、高精度恒温控制技术、各种光学检测技术与仪器等，有些与自动生化分析仪类似。此外，将磁性微粒子分离技术与EIA技术结合制成非均相免疫测定模块、或将化学发光技术与其他技术结合制成免疫测定模块，可把临床生化与免疫学检测有机结合在一起，这样制备出的生化分析仪同时具有免疫学分析功能，大大扩展了生化分析仪的内涵与可检测项目和内容，可同时完成临床化学、免疫测定方面的检测。

3.6.4 生物传感技术

生物传感技术是生物技术与传感技术交叉结合，生物学与物理学、化学融为一体的产物，也称为生物传感器(biosensor)。生物传感器的关键元件是生物敏感膜和换能器。测定原理是：待测定物质经扩散作用，进入固定化生物敏感膜层，经分子识别发生生物化学反应，产生的信息被相应的化学或物理换能器转变成可定量和可处理的电信号，再经二次仪表放大并输出，便可经计算系统计算出待测物的浓度。因此，其主要特点为：①根据生物化学反应的特异性和多样性，可以制成测定所有生物化学物质的传感器；②这类传感器主要是在无试剂条件下操作(除缓冲液以外)，使用简便、快速、准确；③可重复使用，连续分析，联机操作。在功能方面，生物传感器已经发展到活体(in vivo)测定，多指标测定和联机在线测定。

生物传感技术的分类和命名方法较多，且不尽统一，主要按分子识别元件和器件不同进行分类。按分子识别元件的不同可以将生物传感器分为：酶传感器(enzyme sensor)，微生物传感器(microbial sensor)，免疫传感器(immune sensor)，组织传感器(tissue sensor)和细胞器传感器(organell sensor)等5类。按照所用换能器件不同可以将生物传感器分为六类，即生物电极(bioelectrode)，半导体生物传感器(semiconductor biosensor)，光生物传感器(optical biosensor)，热生物传感器(calorimetric biosensor)，压电晶体生物传感器(piezoelectric biosensor)。目前国内外已商品化的生物电极(bioelectrode)有酶电极、微生物电极、免疫电极、组织电极和细胞电极，以及生物微电极和介体酶电极等。目前生物传感器向微型化、集成化和智能化方向发展。新型的生物传感器已基本实现了传感器的自动调零、自动平衡、自动补偿、自选量程、自动显示和自动报警等功能，还实现了能对众多检测参数和数据进行快速处理和综合分析，及时给出有价值的信息，并对体系进行反馈控制。生物传感技术及其临床应用也是目前国内外比较关注的热点之一。

3.7 我国临床检验医学仪器发展所存在的主要问题及国内外差距评价

3.7.1 我国临床检验医学仪器发展所存在的主要问题

3.7.1.1 绝大部份依赖进口、自主研发水平与发达国家仍存在较大差距。主要原因一是投资力度不大，政策扶持不够；二是缺乏行业耐心，往往在产品研发尚未到位的情况下就急于出售一以获得利润；三是产品的高精尖与品牌意识不够，导致产品无法跟国外同类产品竞争。

3.7.1.2 基础工业相对仍旧薄弱，起步晚，重视程度不够，机械、玻璃、化工、电子等方面研发与制造水平等相关领域仍需改进和提高。

3.7.1.3 临床检验医学设备及配套材料报批、审核制度不甚合理。准入门槛过高，硬件要求过多、过高。一方面限制国有IVD产业的发展，另一方面复杂的申报审批制度更易造成效率低下，人浮于事，贪污腐败等各种不良现象的发生，并导致报批成本过高。

3.7.1.4 对行业发展缺乏长远计划，对法律、标准缺乏足够重视。国内这一行业的企业规模一般较小，实力不足，临床应用研究普遍比较薄弱。部分企业对产品法规重视不足，视产品标准为儿戏、视临床应用可有可无，甚至只停留在对他人产品的仿制和抄袭上，谈不上规范而有序的临床研究。长此以往不仅削弱了产品的市场竞争力，也将影响我国IVD产品和技术的创新能力。

3.7.2 国内外临床检验医学仪器差距评价

由于国外大企业在临床检验医学仪器领域的长期持续高额研发投入，形成了市场竞争优势。总体上，在临床检验医学仪器领域我国企业与国际领先企业相比差距表现在：核心技术掌握不全面；研发投入总量不足，力量分散；企业规模较小，产业化能力不足；对临床应用研究投入不足；技术标准规范不足；市场占有率低等方面。

3.7.2.1 核心技术掌握不全面，基础工艺水平差 主要表现在虽然部分技术如整机系统设计、应用软件设计、造型与结构设计等国内已经完全掌握，但某些通用技术如产品可靠性设计、EMC设计、某些特殊技术如血细胞5分类技术、高精度加样技术、自动清洗技术、高精度恒温控制技术等尚有较大差距，有些尖端技术尚属空白。此外，如果对进口检验仪器进行分析，我们会发现绝大多数产品并没有使用什么高精尖的技术，其大部分的机械、电子、光学、气路、液路设计都是公开的，而我们至今也没有通过仿制进而形成自己的产品，其主要原因就在于基础工艺水平差，如电子元件稳定性不过关，国产零部件不够标准，国内现有的工艺技术装备无法对一些关键器件进行加工(如血液分析仪上的小孔、流式细胞分析中的流动室)，生产过程没有一个完整的质量控制体系进行监督等。另外，由于我们在研发过程中的经验较少，仪器设计时没有充分考虑到仪器的抗干扰问题，也是国产仪器稳定性较差的一个原因。

3.7.2.2 研发投入总量不足、力量分散 临床检验医学仪器的研发涉及的专业领域十分广阔，产品法规和标准要求严格，技术难度越来越大，研发成本越来越高。国外知名厂商为了掌握核心技术以取得核心竞争力，都非常注意加强对研发的投入。有关资料统计表明，世界医疗设备企业每年投入的研发费用平均占销售额比例为10%，国内企业一般低于2%，绝对数量差距更大。从总体上看，我国医疗设备行业研发费用投入总量不足，且分散在6700家企业，尚无法形成集合效应和整体优势，一定程度制约了我国在检验医学仪器领域核心技术的发展。随着我国综合国力的提高和相关技术产业的发展，国内检验医学仪器领域及相关科研机构，必须重视和大力加强对研发的投入力度，才能较快改变在检验医学产品技术不全面、产品竞争力不足的被动局面。

3.7.2.3 企业规模较小，产业化能力较弱 经过十几年的发展，尽管我国临床检验医学仪器领域已经形成了一批企业群体，但在检验医学等产品门类，单一产品年销售量过千台，总销售额过5000万元人民币的企业不多。总体上看，国内临床检验医学仪器企业规模偏小，经济实力薄弱，有能力承担科技成果产业化的企业数量不多。而临床检验医学仪器是一个技术含量高、发展速度快的医疗设备门类，科技成果不能及时转化，在一定程度上将造成在这一领域的科技资源无法充分利用的局面。

3.7.2.4 临床应用研究薄弱 临床检验医学仪器的应用直接关系到的患者疾病的准确诊断和和有效治疗，故对产品的安全性、有效性、可靠性要求甚高。任何一种新的检测和诊断方法应用于临床必须通过全面的临床评估。评价并确认任何一种检测和诊断方法临床应用的安全性和有效性，必须有充分的、科学的、真实的临床数据支持。通过对临床应用所采集到的数据、图像进行对比分析，确定风险收益比。一种新的检测和诊断方法只有收益是确定的，风险是可以接受的才能获准应用。同时，由于临床检验医学仪器的应用是为医生提供诊断和治疗疾病的依据，其产品的设计需求必须密切结合临床应用的需要。也只有准确了解临床应用的要求和特点，才能设计出技术适用、成本合理、效用确切的临床检验医学仪器。

3.7.2.5 缺乏适合国情的技术标准与规范 主要表现在我国临床检验医学装备领域大部分标准基本是照搬国际通用标准或其他国家标准；没有全面参与国际标准的起草、制订和修订工作；部分技术和产品标准与国际标准或新技术发展相比已经过时或尚为空白；没有我国独立提出的技术或产品标准；标准实施的检测手段落后。如EMC检测范围标准要求高端达到2GHz，目前我国各检测机构检测设备只能达到1GHz。

3.7.2.6. 缺乏完整的临床医学检验参考体系 临床检验医学装备由于其特定的应用领域，一般需要仪器与试剂共同配合才能完成临床检测，提供检测结果。现代临床医学的发展，对每一项临床检验医学项目的检验结果提出了更高的检验精度和准确度要求，这就需要在完整的临床医学检验参考体系下，检验仪器与其配套使用的检验试剂有非常密切的配合，才能保证最终的检验结果的可靠性。我国目前从事临床检验医学仪器其他生产厂家，基本上不能同时提供配套检验试剂，以及配套所需的校准物和质控物。

综上所述，我国临床检验医学仪器领域的与发达国家的差距主要集中在核心技术、资金投入、企业规模、人才资源等几个方面。有关统计资料表明，目前我国临床检验医学仪器装备水平整体远落后于发达国家，在检验医学产品领域，国内临床检验医学产品市场占有率，绝大部分市场为国外公司所占有。这说明加强我国临床检验医学仪器的自主研发和生产、满足日益增长的市场需求已经刻不容缓。

3.7.2.7 开发人员缺乏跨学科的专业知识 临床检验医学仪器区别于其它医疗仪器之处，就在于更多地依赖检验方法学的发展，因此在研制时必须重视对临床检验的基础性研究；另外，高档的临床检验仪器是集光学、电子、气路、液路、计算机技术于一体的高技术含量产品，尽管其销售价格和复杂程度比不上医学影像设备，但在开发时要求开发者必须具有系统、全面的知识，不仅要具有一定的深度、还要有一定的广度，需要有具有临床实验室经验的生物医学工程人员参与，最好是在生物医学工程背景上再具有临床检验医学学历。同国外临床检验产品的研发过程相比，我们现在产品的开发绝大多由工程人员组成，缺乏具有专业检验知识人员的参与，最多不过与某个实验室合作开发，但仪器的整体设计、技术方案都是由工程人员确定，因此不可能了解到最新的检验方法学进展。我们现有的生物医学工程专业，在课程设置上也倾向于医学影像学和医用电子学，造成多年来在临床检验领域发展的医学工程人员寥寥无几，这一切都不利于国产临床检验医学仪器的发展。

3.8 现阶段研究开发势态简要介绍

我国医疗机构的医疗器械装备，近15年来有很大改善，总量呈上升趋势。医疗机构的采购装备能力因其等级和地区不同而有较大差异。国内医疗器械消费群呈金字塔结构，处于顶端的是原评定的三级甲等医院，最下层的是乡镇卫生院，县医院居中。顶端2000多家，县医院近1.5万家，最下层卫生院近五万家。不同地区同一层次的医院或卫生院的医疗器械目前装备水平和采购能力也有很大差别。沿海经济发达地区的医疗机构，特别是三级甲等医院乃现代新型高档医疗装备的追星族，其追星能力竟然使国外一些医学专家惊诧不已。内地县医院装备水平和采购能力低下，某些县医院装备落后程度也往往使人惊愕。因此，中档医疗器械的市场主体是，1.6万多家包含三级甲等医院在内的县及县以上医院。从总体上，近几年待开发市场的主体将会是县医院及乡镇卫生院。

我国临床检验医学仪器经过近十几年的发展，形成了一定的企业群体与研发基地。在整机系统设计、软件控制平台、用户界面、造型和结构设计、硬件平台，以及部分功能部件的研发方面，国内企业已经掌握了一批核心技术，拥有完全的自主知识产权，其中一些技术具有一定的独创性，达到了国际先进水平。这些都为发展我国临床检验医学装备奠定了良好的基础与条件。

基于国内检验产品市场的现状和需求，国内临床检验产品开发生产必须抢占有利时机，在国外厂家实现本土化生产之前开发出适合中国国情的产品。具体说，就是实用、价廉、稳定、方便的产品配以完善、高效的售后服务维修网络。在占领低端用户市场的前提下，再逐步开发中、高档产品，不断提高中国临床检验仪器产业的发展水平。在医疗卫生事业占主体地位的广大基层医疗机构，对检验医学仪器的需求主要表现在：具备满足常规诊断基本功能，可靠性高，成本低，具有较高的性能成本优势。如：简易型全自动生化分析仪、三分类血细胞分析仪，以及配套检验试剂、标准物和质控物等。

目标：首先瞄准装备有200张及以下床位的基层医院、社区医院，产品优先选择针对多发病、常见病特别是当前急需进行的对结核病、血吸虫病和爱滋病等传染病普查的常规临检、分析仪器，其水平达国际产品的中等偏下，但要保证高可靠性、高稳定性、低价位，让广大人民用得起、用得好、用得放心的临床检验医学仪器。

为解决目前我国IVD行业所面临的问题，建立起一套具有自主研发水平并得到国际社会认可的研发体系很有必要。这一体系中最重要的就是，要建立一些临床检验医学领域的高水平科技平台，包括：(1)诊断用基础材料，如工具酶、抗原、抗体和高分子材料等；(2)诊断用基础材料与其他材料或技术相结合而建立的诊断用方法(如临床生化、免疫化学等)，如把高分子材料和抗原抗体进行优化组合，使基础材料形成免疫试剂所需的具体方法；(3)诊断用全自动或者半自动的仪器(包括零部件的生产供应商)；(4)评价、验证或监督临床检验医学仪器、试剂等的实验室网络或参考体系；⑸能整合并维持上述平台所需的综合型人才，包括管理人才。

我国临床检验医学设备发展的近期目标应该是着重解决下列核心技术：包括(1)自动血细胞分析仪相关核心技术，如半导体激光器和激光鞘流技术、荧光染色技术和配套用试剂生产技术；(2)自动生化分析仪相关核心技术，如光栅光谱应用技术、高精度加样及定位技术、自动清洗技术、高精度恒温控制技术、配套用试剂生产技术；(3)自动免疫分析仪相关核心技术，如酶免疫测定(EIA)技术、发光免疫测定技术[包括各种化学发光(直接发光、酶促发光)、电化学发光测定技术等]、其他相关技术；(4)生物传感技术和生物传感器等。

远期目标应该是在近期目标的基础之上，研制开发我国具有自主知识产权的高速度、高品质的全自动化分析仪器及配套用试剂、质控物、校准物等。

3.9 重点项目建议

发展适合中国国情的检验医学仪器，应优先发展临床应用效用明确、日常诊断所需要的临床检验医学仪器，所涉及到的关键核心技术有：整机系统设计、软件控制、产品可靠性，以及相适应的生产工艺。今后5年，国内可考虑优先开发生产的产品有：全自动生化分析仪、全自动酶标仪、全自动5分群血液分析仪、新型血气分析仪。主要用于各区、县级医院。这些品种都是常规检验所需要的、每日检测样品量最大的仪器，对各级实验室来说都是主要的检验收费来源，因此有较大的需求。如果开发出这些全自动的检验仪器，国产品牌就可以在市场需求量最大的产品上同进口品牌展开竞争。

3.9.1 全自动生化分析仪

主要核心技术：包括光栅光谱应用技术、高精度加样及定位技术、自动清洗技术、高精度恒温控制技术、配套用试剂/质控物/校准物生产技术等。

市场销售价格： 25万元人民币左右。

仪器基本参数要求：全自动、任选式、分析速度为300个测试/小时以上、后分光/光栅分光(波长340nm～800nm)、最小样本量至少可达3微升、比色杯自动清洗、有试剂冷藏功能、精确控温37˚C±0.5˚C、具有中或英文软件操作系统、可显示实时反应曲线，具有样本数据和质控数据存储功能、结果具有可溯源性等。

3.9.2 自动免疫分析仪及相关核心技术

主要核心技术：主要有酶免疫测定(EIA)技术、荧光免疫测定技术、发光免疫测定技术[包括各种化学发光(直接发光、酶促发光)、电化学发光测定技术等]等也包括高精度加样及定位技术、自动清洗技术、高精度恒温控制技术等相关技术。重点在于自动荧光免疫分析仪、化学发光分析仪的研制。

市场销售价格： 20万元人民币左右。

仪器基本参数要求：全自动、精密度高(变异系数小于10%)、30分钟内可发出报告、精确控温37˚C±0.5˚C、具有中或英文软件操作系统、可显示实时反应曲线，具有样本数据和质控数据存储功能、结果具有可溯源性等。

3.9.3 全自动5分群血液分析仪

主要核心技术：主要有半导体激光器和激光鞘流技术、荧光染色技术和配套用试剂/质控物/校准物生产技术等；也包括高精度加样及定位技术、自动清洗技术、高精度恒温控制技术等相关技术。

市场销售价格：20万元人民币左右。

仪器基本参数要求：全自动、白细胞分类采用五分群方式并有细胞分类图、分析速度为45个样本/小时以上、有末梢血预稀释模式、具有中或英文软件操作系统、可显示实时反应曲线，具有样本数据和质控数据存储功能、结果具有可溯源性等。

3.9.4 新型血气分析仪

主要核心技术：主要有半导体激光器、离子选择电极技术和配套用试剂/质控物/校准物生产技术等；也包括高精度加样及定位技术、自动清洗技术、高精度恒温控制技术等相关技术。

市场销售价格：10万元人民币左右。

可对PO2, PCO2, pH值三个基本参数进行直接检测，测量范围：PO2, 0～110 kPa, PCO2 1.0～27 kPa, pH值6～8；液体定标；试剂用量小于50微升；电极采用单电极免维护设计，寿命大于1年；全中文界面，触摸屏操作；内置质控功能；内置自动清洗、自动定标功能；内置仪器自我诊断功能。

3.9.5 即时检验(POCT)仪器

主要核心技术：包括便携式全血分析微系统、生物传感技术和生物传感器等。重点在于血糖、血脂(包括胆固醇、甘油三酯)、心肌损伤标志物(如心肌肌钙蛋白I或T)等便携式测试分析仪的研制。

市场销售价格：与产品检测参数有关。

仪器基本参数要求：全自动、便携式、可用末梢全血或静脉全血、分析速度为60s以内/样本、间歇加载连续运行、具有配套用耗材与试剂/条、具有中或英文软件操作系统、具有样本测试结果显示和数据存储功能、结果具有可溯源性等。

纵观国内外临床检验医学仪器的研发特别是我国近60年的发展史，不难看出临床检验医学仪器的研发是一复杂的系统工程。除了需要各级政府支持，企业投入外，还需要各学科、各方面的密切配合，组成团队进行协作攻关。特别要充分利用国内各学科如电子行业、光学、化工、机械、仪器仪表、软件学、临床医学、检验医学等人才资源优势，培养跨世纪的复合型的临床检验医学仪器及相关技术的专门研发人才与梯队。大力提倡科研与临床相结合，企业与科研单位、高等学校相结合，组成产学研联盟，充分了解临床需求和反馈信息，只有认识到国内外本行业间的差距，加大力度，才能解决研发中所碰到的各种困难与问题，摸索出一条适合我国国情的临床检验医学仪器的发展新路。

注： 本文参考了《现代数字医疗核心装备与关键技术》、《当代检验分析技术与临床》、《检验医学自动化及临床应用》、《中国医疗器械信息》、《中华检验医学杂志》、《世界医疗器械》、《中国医疗》、《IVD Technology》等杂志及《健康报》等发表文献及资料。卜绮成教授提供了很多资料，谨表谢忱！

From the Blood Cell Counting Chamber to Full-Automatic Biochemistry Analyzer/Hematology Analyzer/Immunity Analyzer

YAN Sheng-kai CHINA-JAPAN Friendship Hospital, The Ministry of Health, P.R.China (Beijing 100029)

1006-6586(2010)01-0059-18

R197

A

2009-12-17

鄢盛恺，中日友好医院检验科主任，副研究员，研究生导师, 中国协和医科大学临床检验诊断学专业博士，加拿大Universyty of Saskatchewan博士后，《中国医疗器械信息》杂志社编委