细胞因子和生长因子在肝再生中的作用

刘学丽，王海涛

(中国医学科学院实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心卫生部人类疾病比较医学重点实验室，北京 100021)

细胞因子和生长因子在肝再生中的作用

刘学丽，王海涛

(中国医学科学院实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心卫生部人类疾病比较医学重点实验室，北京 100021)

肝再生过程是一个极其复杂且精密的过程，多种生长因子(包括HGF，TGF，EGF等)和细胞因子(包括TNF，IL-6等)参与调节这一过程，而且生长因子与细胞因子之间有存在着千丝万缕的联系。本文着重介绍了生长因子和细胞因子在肝再生过程中的作用以及二者之间的联系。

肝再生;生长因子;细胞因子

肝再生(liver regeneration，LR)是指在手术部分切除或在酒精或药物等导致肝损伤后，肝实质减少，处于静止期的残留肝细胞在体内各种应激信号刺激下快速增殖，以补偿丢失或损伤肝组织，并恢复肝脏的生理功能，到达原来大小后，适时停止肝再生的这个过程称为肝再生。成年哺乳动物和人类的肝细胞生命周期很长并且正常情况下很少分裂。肝部分切除后(partial hepatectomy，PH)的肝再生，正常休眠的肝细胞经过一到两轮的复制恢复肝脏大小，这是一个补偿性增生过程，大量的基因参与了肝再生过程，其中细胞因子和生长因子及其之间的协同作用是正常再生的必需因素。

细胞因子网络参与了肝再生的引发阶段，引发阶段是休眠的肝细胞进入细胞周期(G0 to G1)的过程。引发阶段是肝再生的起始事件，包括激活和DNA结合的NF-κB以及其他的转录因子，他们能够被肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)或其他细胞因子诱导。表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)，转化生长因子 α(transforming growth factor alpha，TGFα)，肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor，HGF)在肝脏生长中起主要作用。生长因子驱动细胞周期的进程，能够冲破 G1末期限制点。G1期到S期的过程与Rb磷酸化密切相关，增强Rb家族p107和 cyclin D，E，A的表达，并形成cdk4/cyclin D以及cdk2/cyclin E复合物，细胞周期得以进行。

在肝再生过程中，休眠的肝细胞要经历一到两轮的复制，然后再回到非增殖状态。生长因子通过提供刺激以及抑制信号调节了细胞增殖过程。体内外实验显示，EGF，TGFα和HGF刺激DNA合成，但是培养的肝细胞对这些因子的促有丝分裂作用的敏感性比完整肝中的休眠肝细胞强［1］。部分肝切除手术后，肝细胞在对生长因子产生应答之前就已经进入复制的状态，研究数据表明生长因子(如TGFβ1和激活素)的刺激和抑制活力在正常肝脏中非常低，但是在肝再生过程中这两种因子的表达均增高。

生长因子对细胞周期有影响，通常是促有丝分裂或抑制作用。细胞因子通常被认为具有更广阔的活性，除了促有丝分裂作用，还包括激活效应细胞和免疫应答、细胞黏附、化学吸引作用等。生长因子包括 EGF，TGFα，HGF，TGFβ 等，最初被称为生长因子是因为他们都具有促进细胞增殖的作用。生长因子不仅作用于细胞增殖而且还有形态发生、血管生成、细胞运动性、分化以及细胞存活。

1 体内和细胞培养中生长因子和肝细胞复制

成年哺乳动物和人类的肝细胞生命周期很长并且正常情况下很少分裂。肝细胞能够从肝中分离在体外进行初始培养，如果在无血清培养基培养，只有在加入生长因子后，肝细胞才有DNA的合成，即便如此，肝细胞在标准培养条件下也只能进行一到两轮的复制，之后就退化或死亡。在培养过程中，相对大量的生长因子能够刺激肝细胞的DNA合成。这些生长因子包括 EGF，TGFα，HGF，αFGF，HB-EGF以及 KGF。另外 ALR，HSS，胰岛素，胰高血糖素和去肾上腺素等因子，他们本身对DNA合成作用很少或没有作用，但是能够在DNA合成过程中调节生长因子的作用(图1)。在肝部分切除或损伤后，在肝脏中同时有多种信号被起始了。肠来源的因子如:LPS在肝部分切除或损伤后表达上调并到达肝脏。LPS能够激活肝非实质细胞包括Kupffer细胞和星形细胞，并增高细胞因子 TNFα以及 IL-6的表达。胰腺释放胰岛素，十二指肠或唾液腺释放表皮生长因子 EGF，肾上腺释放去肾上腺素，甲状腺(甲状腺素，T3)以及星形细胞(肝生长因子，HGF)。这些因子引发的信号通路使得肝细胞通过检验点从G0到G1在进入S期。这导致DNA合成和肝细胞增殖。TGFβ抑制肝细胞DNA的合成，在再生过程结束时帮助肝细胞恢复静止状态［2］。EGF，TGFα，HGF在体内和体外培养中起作用已被广泛研究。最近的研究表明 αFGF，KGF，HB-EGF也是强有力的肝细胞丝裂原。下面分别介绍一下几种重要的生长因子在肝再生过程中的生物学作用。

图1 肝部分切除或损伤后引发肝再生Fig.1 Liver regeneration is triggered by partial hepatectomy or liver damage

1.1 EGF在肝脏生长中的活力

EGF作为一种内分泌因子对肝再生具有深刻的影响。在小鼠中，EGF主要由唾液腺分泌而且在雄鼠中非常丰富［3］。摘除唾液腺使得肝脏部分切除术后DNA合成的顶峰延迟24 h。行唾液腺切除术的小鼠恢复血液中的EGF浓度能够终止PH后DNA合成的延迟。具有完整唾液腺的小鼠，在PH后的最初8 h，EGFR mRNA以及受体结合能力增高，随后降低;而且有研究表明儿茶酚胺(包括肾上腺素和去肾上腺素)刺激十二指肠布伦纳氏腺分泌EGF，PH后血浆中的儿茶酚胺升高。

尽管EGF在正常小鼠血液中存在，但只有在再生的肝组织中作为肝细胞丝裂原。EGF成为PH后肝细胞的有丝分裂原，受体的改变以允许配体结合并激活信号转导。行唾液腺切除术的小鼠缺乏循环的EGF，仅改变PH后DNA合成的时相但是并不降低复制的肝细胞的比例。相反，Miller等的研究结果表明摘除唾液腺的大鼠导致肝再生完全被阻滞。数据表明，大鼠中EGF在肝再生中非常重要。他们认为EGF在未进行肝脏切除的动物中不起作用，因为在正常大鼠肝脏中肝细胞的增殖非常低。PH后在大鼠肝脏中很快能够检测到EGF mRNA和多肽的合成，这表明在这些动物中EGF可能以自分泌和内分泌的方式起作用。

1.2 HGF在肝再生过程中的生物学作用

HGF和EGFR配体家族是重要的生长因子，在肝再生过程中驱动细胞周期的进程。HGF是由一条重链(α)一条轻链(β)构成的异二聚体糖蛋白，两条链的相对分子质量分别为64×103和32×103。HGF是最有效的肝丝裂原。HGF不是由肝实质细胞或其他上皮细胞产生，而是由周身的间充质细胞产生，并以旁分泌和内分泌的方式作用于肝细胞。它的功能多样，可分为形态发生，运动以及有丝分裂几类。在肝脏中，HGF由Ito细胞，Kupffer细胞以及肝窦内皮细胞产生［4，5］。PH 后最初的 4～6 h，血中HGF水平迅速升高。另外，非实质细胞产生的HGF mRNA在手术后18～24 h升高并达到最大值。肝中HGF的过表达对肝脏生长起到主要作用。有研究表明高表达HGF的转基因小鼠肝脏中有大量的小的二倍体肝细胞［6］。PH后，这种转基因小鼠的剩余部分肝脏比非转基因小鼠能更快的恢复到正常重量。

图2 肝再生过程中生长因子信号通路Fig.2 Growth factor signaling pathways during liver regeneration

Schmidt等［7］报道HGF剔除的小鼠不能完成发育过程胚胎期即死亡。HGF剔除小鼠胚胎的肝脏与正常小鼠胚胎肝脏相比小的多。在12.5 d，显示尺寸上小40%;14.5 d时，差别达到55%。组织学分析显示HGF敲除鼠14.5 d胎鼠的肝脏有不同程度的肝损伤。这些结果表明HGF在肝脏的发育过程中有非常重要的作用。

尽管HGF和TGFα都是强大肝细胞丝裂原，但二者的敲除小鼠中基因的缺失有不同的作用。与HGF敲除小鼠胚胎期死亡不同，TGFα敲除小鼠发育正常并且发育为正常个体，仅毛发生长有些异常。研究发现在TGFα剔除的小鼠中肝再生能力没有受到损害［8］。

最近有研究者研究了特异的剔除了c-met基因(HGF受体基因)小鼠的肝再生。Giebeler等［9］证明HGF/c-met信号通路对于PH后肝细胞进入细胞周期至关重要，而且是激活细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)的原因。相反，Huh等［10］报道 c-met缺乏小鼠 PH后有很大的致死率，于是在其他肝损伤模型中检验了这个通路的作用。他们认为 HGF/c-met信号在保护肝细胞不凋亡中非常重要并有利于给予CCl4后的恢复。这两个报道对手术后生存期的不一致性可能是由于两个研究组手术技术的不同。要确定HGF/c-met信号通路在有丝分裂中起作用，还是维持肝细胞的动态平衡从而有利于细胞复制还需要有更多研究数据。

HGF被认为是肝再生的始动者，因为他是肝细胞的直接有丝分裂原，在肝再生的最初期激活其受体;并且给予正常小鼠或大鼠HGF能够诱发大部分肝再生过程发生的改变(包括肝增大)。有研究者认为在PH后参与早期事件的信号通路中，HGF引发的信号是最不可替代的［11］。

1.3 肝脏发生和再生过程中TGFα的表达:TGFα与肝细胞复制之间的关系

肝脏中TGFα的表达与肝细胞增殖关系密切。TGFα在肝再生过程中由肝细胞产生，PH后2～3 h产生并保持高水平超过48 h。TGFα从定位在细胞膜上的160个氨基酸的前体合成而来。前体的细胞外区域含有50个氨基酸，是胰蛋白酶切割位点。此前体还含有跨膜区和35个氨基酸的胞内区。前体分子胞内C-末端的缬氨酸残基可能是作为一个切割的信号点，切割后产生TGFα多肽。产生的TGFα是穿过质膜的无活性的前体形式，细胞外区域被TGF转化酶(TGFα converting enzyme，TACE)等蛋白酶切割，形成活性形式［12］。TGFα与EGF有35%的同源性并都结合到同一受体 EGFR。TGFα和EGF中有6个半胱氨酸(3个二硫键)具有位置同源性。与EGF和HGF相比，TGFα不通过内分泌的方式起作用，而是通过自分泌循环方式作用于肝细胞，即TGFα由肝细胞产生，肝细胞又能对 TGFα产生应答，因为他们有特异的受体(EGFR)。TGFα是一个自分泌生长因子，由肝细胞产生并激活的。尽管TGFα在细胞运动以及血管形成方面起作用，但其主要功能还是刺激细胞增殖。高表达TGFα的转基因小鼠表现为肝细胞构成性增殖并最终发生肝癌。在野生小鼠中 PH后 TGFα表达升高，但是TGFα KO小鼠没有肝再生缺陷，这些动物中看到的正常的肝再生可能是由于其他EGFR配体补偿的结果。

大鼠 PH后肝再生过程中，PH后 4 h TGFα mRNA水平开始升高，多肽水平在手术后24 h和48 h增高。仅在48 h时检测到TGFα的50个氨基酸的游离形式，此时肝细胞复制已经达到顶点。这些结果表明锚定在膜上的非游离形式的TGFα在肝细胞中起作用，在总的TGFα活性中占重要地位。只有在他的细胞膜受体完全被配体占据时游离的TGFα才能够被检测到，这一可能性需要实验验证。但是，体外培养的肝细胞被刺激增殖，释放活性TGFα到培养基中，显然不依赖于膜结合TGFα前体形式。

2 细胞因子在肝再生过程中的作用

PH后的最初几个小时大量的基因差异表达，这些基因中的许多属于细胞因子网络。图3显示了在再生肝中kupffer细胞和肝细胞细胞因子通路之间的相互作用。肝部分切除后，TNF结合到Kupffer细胞表面的 I型受体，诱导 NFκB活化。随后 IL-6被释放到血液中，并结合到肝细胞上其受体，一种gp80和 gp130亚基的复合体。gp130的活化导致STAT3单体被JAKs磷酸化。STAT3形成同源二聚体并转运到核内，并诱导大量靶基因转录。在肝再生的这个时相细胞因子重要性的证据包括:(1)PH后肝中TNF和IL-6(interleukin-6)mRNA以及血清中水平升高［13，14］;(2)NF-κB以及STAT3 的 活化［15，16］;(3)TNF抗体能够抑制DNA的复制［13］;(4)IL-6和I型TNF受体(TNF receptor I，Tnfr1)KO小鼠的肝再生被阻断;(5)注射IL-6能够纠正Tnfr1 KO小鼠的缺陷。细胞因子网络通过TNF结合到TNFR1起始，激活 NF-κB，产生 IL-6并激活肝细胞内的 STAT3。

图3 肝再生过程中激活的信号通路Fig.3 Cytokine pathways active during liver regeneration

2.1 肿瘤坏死因子TNF在肝再生过程中的生物学作用

TNF是一种对多种细胞和多种组织起作用的，相对分子质量为17×103的蛋白。TNF由 kupffer细胞产生，但不排除其他细胞也产生TNF。TNF通过激活 NFκB对细胞具有丝裂原作用［17］。如果NFκB被激活，TNF可能增强其他生长信号;或者，如果TNF不能介导NFκB的活化，那么TNF可能引发凋亡［18］。能量水平和细胞内其他因子决定复杂的通路的出现，这个通路包括IKK酶介导的磷酸化将抑制物 IκB 移除从而激活 NFκB［19-21］。其中一种决定NFκB活化以及TNF与细胞之间的相互作用的因素是整合素信号。肝再生过程中，所有的基质重塑时，整合素信号发生一定会发生改变，这可能与指导TNF信号的促有丝分裂作用密切相关［22］。肝部分切除术时，给予 TNF抗体削弱了再生应答［23］。基因水平上剔除TNF受体(TNFR1)的小鼠PH后肝再生应答减缓或缺失［24］。这些小鼠中 Stat3和NFκB活化减弱，肝再生最终能够完成，尽管晚得多。即使删除 NFκB的组成部分似乎不影响肝再生［25］，考虑到活化的 NFκB在多种细胞和组织中的促有丝分裂作用，TNF在肝再生的作用很可能主要通过这个途径发挥。

TNF参与诱导TACE，TACE是一种膜相关蛋白酶，他能够控制 TGFα的活化。TGFα的活化激活EGFR。TNF也能够调节iNOS，iNOS有缺陷的小鼠其肝再生功能也有缺陷。

TNF不是直接的肝细胞丝裂原。在无血清培养的初始肝细胞中，它不能诱导DNA的合成;直接注射TNF到动物中也不能诱导肝细胞DNA的合成。但是在体内和培养细胞中它确实能够增强直接丝裂原的促有丝分裂作用，如HGF［26］。TNF对转基因表达 TGFα的肝细胞有促有丝分裂作用［27］。PH后血浆中的TNF水平增高。假设不存在肝细胞的直接丝裂原，TNF则不能起始肝再生，而只是一种共同参与编排了再生应答早期事件的细胞外信号。

2.2 IL-6在肝再生过程中的生物学作用

研究证明IL-6在启动肝细胞急性期应答中具有重要作用。肝细胞产生的多种蛋白迅速升高以协助调节急性或慢性炎症反应。IL-6由肝脏巨噬细胞产生，但有研究表明肝实质细胞本身也产生IL-6。IL-6结合到可溶性受体gp80，这个复合物又结合到gp130受体，IL-6通过与gp80/gp130受体复合物结合激活STAT3最终引发肝再生。有报道称IL-6缺陷小鼠肝再生缺陷，这与Stat3活化的缺陷密切相关。但是有其他研究表明这些小鼠虽然Stat3的活化水平降低但肝再生基本正常［28］。过表达 IL-6和其可溶性受体的小鼠在门静脉周区域肝细胞增生［29］。基因水平上剔除了 gp130的小鼠对毒性作用更敏感但是肝再生基本正常［30］。IL-6不是肝细胞的直接丝裂原而且并不增强其他生长因子的促有丝分裂作用。PH后血浆中的 IL-6水平并不升高，IL-6不是肝再生过程的起始因子，很可能是一种在肝再生早期过程起到优化作用的因子。

3 肝再生过程中细胞因子和生长因子间的相互作用

PH后肝再生过程中，生长因子和细胞因子通路之间存在着相互作用，TNF结合到其受体后激活NF-κB和Akt，刺激细胞因子的产生和细胞存活通路，TNF也能激活 TACE，TACE能够剪切膜结合TGF-α，经过剪接的活化的 TGF-α分子结合到并活化EGFR，导致下游ERK1/2的活化(图4)。细胞因子(TNF)和生长因子(EGF配体)信号激活通路之间协同作用是肝细胞存活，生长和增殖所必需的。细胞因子和生长因子之间的重要联系物的可能是TNF激活的基质金属蛋白酶(matrix met alloproteinase，MMPs)。PH后几种 MMPs的活性增强［31，32］。TACE，也称 ADAM17，是一种基质金属蛋白酶。金属蛋白酶3的组织抑制剂(tissue inhibitor of met alloproteinases 3，Timp3)被认为是TACE的特异的抑制剂，Timp3 KO小鼠表现出肝中TNF蛋白水平增高，与野生小鼠相比，PH后更早的进入S期。但是，PH后144 h后，一定比例的小鼠死亡，可能是由于TNF信号通路调节的缺失。

最近有研究证明 TNF能够激活 TACE，导致TGFα的释放，激活EGFR，刺激培养肝细胞的增殖。顺序地激活细胞因子和生长因子受体可能激活多种细胞存活和细胞增殖所需的细胞内信号通路。TACE剪切细胞因子的前体形式和 EGFR配体，包括 HB-EGF，AR，TGFα，但其在肝再生过程中的作用还需进一步的研究。Gallucci RM等研究表明TNFα能够调节TGFα的表达。在分离的小鼠肝细胞中TNFα能够直接上调 TGFαmRNA水平高达7倍，然而抑制TNFα明显降低了化学药物诱导的肝中毒后肝脏中 TGFαmRNA水平以及蛋白表达水平［33］。

Serandour等［34］进行的与肝上皮细胞共培养的肝细胞的增殖研究表明EGF单独并不能起始肝细胞的复制，但是此系统在EGF和TNF共同存在的情况下，肝细胞复制上升30%。作者证明TNF的初始功能是激活 MMPs，MMPs随后降解细胞外基质组分，使得肝细胞复制得以进行。此研究对上面提到的TNF和EGFR之间信号传导理论是一个扩展，并为肝再生的研究提供了有趣的体外系统。

化学药物诱导的肝中毒后，抑制TNF-α明显降低肝脏中 TGF-αmRNA以及蛋白表达水平。在抗TGFα的中和抗体存在时，TNFα的丝裂原活力就消失了。用转染TGFα启动子和RNA聚合酶抑制剂的细胞研究，证明TNFα在转录前及转录后两个阶段调节TGFα的表达。以上研究表明TNFα是通过直接诱导TGFα的表达参与肝脏修复和再生的。

图4 通过TACE激活EGFR的机制Fig.4 Mechanism for EGFR activation through TACE activity

4 问题与展望

肝损伤后的再生过程是一个极其复杂，多种因子参与并且受到精密调控的过程。除了大量的细胞因子和生长因子，还涉及多种细胞外基质、代谢相关因子以及免疫相关分子。各种细胞及因子之间存在着复杂的相互作用，许多详细的机制还需要进一步研究。在过去几十年时间中，在生命科学领域以及临床方面对肝再生的研究都取得了巨大的进展和成就。并且随着基因工程技术的发展，现在可以建立适当的动物模型以研究生命研究以及临床肝再生研究中分子和细胞学方面中尚未解决的问题。

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The Effect of Cytokine and Growth Factor in Liver Regeneration

LIU Xue-li，WANG Hai-tao
(Key Laboratory of Human Diseases Comparative Medicine，Ministry of Health，Institute of Laboratory Animal Science，Chinese Academy of Medical Sciences(CAMS)＆ Comparative Medicine Center，Peking Union Medical College(PUMC)，Beijing 100021，China)

Liver regeneration is a very complex and well-orchestrated process.A number of growth factors(involving HGF，TGF，EGF and so on)and cytokines(involving TNF，IL-6)are involved and regulate this process，and intricate the interactions among them.This review focuses on two kinds of factors-growth factors and cytokines.

Liver regeneration;Growth factor;Cytokine

R446

A

1671-7856(2010)09-0060-07

2010-03-16

刘学丽(1982年－)，女，实习研究员，主要从事肝再生方面的研究。

王海涛，男，副教授，主要研究方向:干细胞和再生生物学。E-mail:htwanggene@yahoo.com。