5-氟尿嘧啶与Mg2+配位选择性的理论研究

和 芹，周 莉，孙建武

（1.唐山师范学院 化学系，河北 唐山 063000；2.河北省定州中学，河北 定州 073000；3.河北省唐山市开滦一中，河北 唐山 063000）

✧化学研究✧

5-氟尿嘧啶与Mg2+配位选择性的理论研究

和 芹1，周 莉2，孙建武3

（1.唐山师范学院 化学系，河北 唐山 063000；2.河北省定州中学，河北 定州 073000；3.河北省唐山市开滦一中，河北 唐山 063000）

在B3LYP/6-31G(d,p)、B3LYP/6-311G(d,p)水平上对5-氟尿嘧啶（5-FU）与Mg2+配合物几何结构、稳定性进行研究，计算结果显示5-FU···Mg2+（F12O6）配合物稳定性更高，NBO分析表明O6、O9与F12位点孤对电子杂化方式不同，与Mg2+作用也存在一定差异。

B3LYP；5-氟尿嘧啶；Mg2+；NBO

5-氟尿嘧啶（5-FU）能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的作用，干扰DNA的合成，是临床上常用的抗肿瘤药物之一，因此一直是理论与实验研究的热点[1-5]。张贵珠等[1]研究发现金属离子配位的5-FU更易于达到癌细胞靶分子，且抗癌活性显著增强，因此研究5-FU与金属离子的相互作用对于了解药物在体内的存在和运输形式，进而了解其高效抗癌机理具有重要意义。尽管如此，关于5-FU与金属离子作用的理论研究至今仍未见报道，因此当前研究尤为必要。Mg2+是生物体内含量最丰富的金属离子，本文选取5-FU···Mg2+为研究体系，在分子水平上研究5-FU对金属离子的配位选择性。

1 计算方法

B3LYP方法在金属离子配合物计算时非常可靠[6-8]，因此为研究基组大小对体系的影响，在B3LYP/6-311G(d,p)水平上全优化，频率分析表明所有结构均为稳定结构，全部计算由GAUSSIAN03[9]程序完成，NBO分析由NBO5.0[10]完成。

2 结果与讨论

2.1 几何结构

为寻找5-FU合适配位点，在B3LYP/6-311G(d,p)水平上做静电势，所得静电势3D图如图1(d)所示。由图1(d)可知O6位点静电势最负，O9位点次之，而F12位点静电势最低，因此，合适的配位位点为O6，其次为O9，F12最差。由单体与配合物几何结构图可以看到，Mg2+-F12键长为2.076，明显高于Mg2+-O6与Mg2+-O9（分别为1.905、1.818Å），因此可以推断前者配位作用最弱。另外，由于在5-FU···Mg2+(F12O6)配合物中Mg2+同时与F12、O6配位，在几何结构上需满足一定的拓扑关系；另一方面，5-FU···Mg2+(O9)配合物中Mg2+明显偏离配位平面，因此，此时不能由简单的键长数据判断Mg2+-O6与Mg2+-O9键强弱，具体判断方法见NBO分析。

2.2 能量分析

B3LYP/6-31G（d,p）与B3LYP/6-311G(d,p)水平上计算稳定化能列于表1。由表1可知，B3LYP/6-31G(d,p)与B3LYP/6-311G(d,p)水平上计算O6F12位点配合物稳定化能绝对值更高，分别高于O9位点配合物102.0、89.0kJ/mol，因此可以推断金属离子更易与前者配位。另一方面，由表1数据可知基组水平对稳定化能存在显著影响，例如对于O6F12位点配合物，在B3LYP/6-31G(d,p)水平上计算稳定化能较B3LYP/6-311G(d,p)水平低32.6kJ/mol，因此为得到更准确的稳定化能，有必要使用大基组。

表1 配合物稳定化能（单位kJ/mol）

2.3 NBO分析

表2 B3LYP/6-311G(d,p)水平上NBO分析

给体孤对电子转移到受体反键轨道有关的二阶微扰能E(2)列于表2。由表2可以看到，Mg2+与O6位点作用最强，二阶微扰能最高，为150.3 kJ/mol，与O9位点作用次之（133.5 kJ/mol），与F12位点作用最弱。另外，由表2与图2可以看到，O6本身的两孤对电子并不等价，其能量和对称性都不相同。通过NBO计算，可知O6的3对孤对电子LP(1)O6、LP(2)O6与LP(3)O6杂化方式分别为sp0.72、sp24.78与sp1.00。LP(1)O6、LP(3)O6杂化轨道与金属离子孤对电子反键轨道LP*Mg2+作用相似，LP(1)O6、LP(3)O6杂化轨道p成分分别占41.8%、50%，与LP*Mg2+从侧面发生轨道作用（如图2所示），作用较弱，因此对应二阶微扰能均较低，分别为26.5，24.7kJ/mol；而LP(2)O6杂化轨道p轨道成分占96.1%，更接近p轨道性质，与LP*Mg2+轨道作用则是“头碰头”，在该作用方向上排斥作用最小，因此对应二阶微扰能明显较高，为99.1 kJ/mol。其它配位键作用类似，不再累述。

图2 B3LYP/6-311G(d,p)水平上配合物轨道作用3D图

3 结论

在B3LYP/6-31G(d,p)、B3LYP/6-311G(d,p)水平上对5-氟尿嘧啶与金属离子Mg2+所得配合物几何结构、稳定性等进行研究。计算结果表明：

（1）Mg2+与F12O6位点作用所得配合物稳定性更高，为主要作用方式。

（2）5-氟尿嘧啶配位位点O6、O9与F12的三孤对电子杂化方式不同，与Mg2+作用也存在一定差异，在二阶微扰能及轨道作用3D图上均有所体现。

[1] 卢继新,张贵珠,王月梅.金属离子存在下5-氟尿嘧啶与脱氧核糖核酸、血清白蛋白的相互作用[J].分析化学研究简报,2001,29(2)：192-194.

[2] 葛存旺,王南平,顾宁.DNA与5-氟尿嘧啶相互作用的电化学和谱学研究[J].化学学报,2006,64(17)：1837-1842.

[3] 卓仁禧,范昌烈,赵儒林.含5-氟尿嘧啶的氨基酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究[J].高等学校化学学报,1986, 7(6)：508-512.

[4] 和芹,霍爱新,孟祥军,杨静.Theoretical Study on Hydrogen Interaction between 5-Fluorouracil and Glycine[J].结构化学,2010,29(5)：738-746.

[5] 赵儒林.5-氟尿嘧啶酯类衍生物的合成及其肿瘤活性研究[J].高等学校化学学报,1989,10(6)：605-608.

[6] 和芹,王克诚,周立新.甘氨酸与二价金属离子相互作用的理论研究[J].南开大学学报,2007,40(4)：36-41.

[7] 章志强,周立新,和芹. Interaction of Cisplatin Adducts with Guanine Tautomers： A Theoretical Study of Metalated Tautomeric Forms [J].中国化学,2005,23(10)：1327-1332

[8] 和芹,周立新.铂配合物与DNA碱基对间相互作用的理论研究[J].物理化学学报,2005,21(8)：846-851.

[9] Frisch, M. J.; Trucks, G.. W.; Schlegel, H. B. et al GAUSSIAN 03; Revision E. 01; Gaussian; Inc.; Pittsburgh PA 2003

[10] Glendening, E. D.; Badenhoop, J. K.; Reed, A. E.; et al. Nature bond orbital program. Version 5.0. Madison, WI：Theoretical Chemistry Institute, University of Wisconsin, 2001.

（责任编辑、校对：琚行松）

Theoretical Study of the Interaction between 5-Fluorouracil and Mg2+

HE Qin1, ZHOU Li2, SUN Jian Wu3

(1. Department of Chemistry, Tangshan Teachers College, Tangshan 063000, China; 2. Hebei Dingzhou Middle School, Dingzhou 073000, China; 3. No.1 Middle School of Kai Luan, Tangshan 063000, China)

The geometries and stabilities of dimers formed with 5-fluorouracil (5-FU) and Mg2+were studied at the level of B3LYP/6-31G(d,p) and B3LYP/6-311G(d,p). The results showed that 5-FU···Mg2+(F12O6) should be more stable, the NBO analysis suggested that hybrization of the lone pair of O6 and O9, as well as F12 should be more differently, thus interacted with Mg2+differently.

B3LYP; 5-fluorouracil; Mg2+; NBO

唐山师范学院发展基金资助项目（07C22）

2010-06-02

和芹（1978-），女，河北保定人，硕士，唐山师范学院化学系讲师，研究方向为应用量子化。

O641

A

1009-9115(2010)05-0001-03