抑郁症的治疗研究进展

刘佳莉，苑玉和，陈乃宏

(1.中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京100050;2.天津中医药大学，天津 300193)

随着现代城市生活节奏不断地加快，人们压力越来越大，抑郁症的发病率也在逐年递增。目前抑郁症成为一种严重危害人类身心健康的精神类疾病。据世界卫生组织统计，抑郁症已成为世界第四大疾患，预计到2020年，可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。抑郁症是一种慢性的反复发作的脑疾病，影响到全球20%的人群［1］。研究表明［2］，大脑内单胺类递质、神经营养因子、神经再生等因素与抑郁症的发生和治疗密切相关，同时抑郁症还与遗传和后天环境相关。由于抑郁症表现多样，病因、发病机制错综复杂，药物治疗是目前主要的治疗方法，本文对相关的治疗及机制进行综述。

1 化学药物治疗

1.1基于单胺假说的相关抗抑郁药物抑郁症的主要临床症状与一系列神经网络的异常活动相关［3］。目前临床上使用最多的是基于“单胺学说”抑郁症发病机制的抗抑郁药物。根据化学结构的不同，抗抑郁药大致有以下几类:①以吗氯贝胺为代表的抗抑郁药，是最早期发现的抗抑郁药，其特点是抑酶作用快，停药后单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)活性恢复快，但由于有很严重的毒副作用，所以很快被三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants，TCAs)取代。②以丙咪嗪为代表的 TCAs不仅可抑制5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)突触前膜再摄取，而且具有抗胆碱作用。适用于各类型抑郁症，疗效明显优于MAOI［4］。③ 以氟西汀(百忧解)、帕罗西汀为代表的抗抑郁药，其作用机制是选择性抑制5-HT再摄取，目前已达30多种，它克服了TCAs的缺点，不良反应小，有些药物基本上无抗胆碱作用及心脏毒性。④以文拉法辛、度洛西汀为代表的抗抑郁药，选择性地对与抑郁症相关的5-HT和NE作用，使突触间隙5-HT浓度含量上升，产生抗抑郁效应。⑤以安非他酮为代表的NE和多巴胺(dopamine，DA)再摄取抑制剂。⑥ 瑞波西汀为代表的选择性NE再摄取抑制剂，马普替林也可降低癫痫发作阀值而诱发癫痫。⑦ 米氮平是5-HT2和5-HT3受体的突触后阻滞剂，也是组胺H1受体阻滞剂;对肿瘤患者可缓解抑郁，同时可作为辅助的镇痛剂和止呕药，在镇静和剌激食欲方面有一定效果。⑧奈法唑酮及曲唑酮为代表的5-HT受体拮抗剂与5-HT再摄取抑制剂。DOV216303作为一种5-TH、NE、DA三重再摄取抑制剂，在强迫游泳和悬尾实验的抑郁症模型中显示有快速的抗抑郁作用［5］，临床患者使用后对其耐受性良好，抑郁明显改善，疗效与西酞普兰相当。研究发现，此类抗抑郁药物给药后数小时内提高突触间隙5-HT水平，但是5-HT1A自身受体被激活，延长药物起效时间。所以5-HT重摄取的抑制和5-HT1A自身受体拮抗的药物研发引起人们的关注。

1.2基于谷氨酸假说的相关抗抑郁药物谷氨酸系统和5-HT系统在抑郁症的病理生理过程中起重要的作用，免疫激活能导致谷氨酸和5-HT系统的紊乱，直接影响抑郁症状的产生［6-7］。谷氨酸几乎存在于所有的神经元上，近年来在抑郁症的发病机制中，最为关注的是α-氨基羟甲基恶唑丙酸(α-amino-3hydroxy-5methyl-4-isox-azolepropionic acid，AMPA)受体和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体［8］。① AMPA受体激动剂LY392098可以通过活化有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)神经营养通路，增加脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)等神经营养因子的表达，减少小鼠在被迫游泳中的不动时间［9］;CX-516能调节AMPA受体，加强MAPK活化，防止突触和神经元的萎缩。②NMDA受体拮抗剂:连续给予抗抑郁药，NMDA受体拮抗剂改变编码NMDA受体的mRNA的表达。美金刚(meantine)阻断NMDA受体，抑制谷氨酸的释放［10］，1978年被用于轻，中度抑郁症的治疗，评价其疗效和安全性的大规模临床试验仍在进行中;同样，拉莫三嗪(lamotrigine)通过拮抗NMDA受体，抑制谷氨酸释放，治疗急性双相抑郁病人有效［11］;依利罗地(eliprodil)［12］可选择性作用于NMDA受体NR28，发挥良好的抗抑郁作用，提示特定亚型的NMDA受体药物可作为抗抑郁症治疗新的靶点。

1.3基于应激假说的相关抗抑郁药物

临床发现大部分抑郁症患者体内的丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)处于亢奋状态。以促肾上腺皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)受体、糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)为靶标的抗抑郁药能使HPA轴的功能恢复正常，使产生临床效应的潜伏期缩短。

①antalarmin是CRH受体拮抗剂，它能逆转慢性应激所造成的改变，产生的效果与氟西汀相同［13］;② R121919是CRH受体拮抗剂，它对CRH受体亲和力高，对内分泌系统没有明显不良反应，也不影响肝药酶［14］;③ R278995/CRA0450是一种新合成的 CRF受体拮抗剂，Chaki等［15］研究显示其在动物模型试验中有剂量依赖性抗抑郁效果;④GR的调节剂米非司酮较现有抗抑郁药起效快，在给药后的d 5就能产生明显的抗抑郁作用，它除了拮抗过量皮质醇，使前额皮质、海马、脑干的结构和功能免受影响外，可能还有其它潜在效应，尚需进一步研究证明［16］;⑤ 地昔帕明、阿米替林能直接作用于GR，增加其对糖皮质激素(glucocorticoid，GC)的结合能力，恢复其受体活性，从而使HPA轴对GC的反馈作用更加敏感，逆转抑郁病人行为的异常［17］。

1.4其他机制相关抗抑郁药物

目前，许多研究认为在脑内已发现的50～60种神经肽中，与抑郁相关的神经肽可能为P物质、神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)、阿片肽等，尤其是神经肽P物质与神经激肽1(NK1)受体结合调节情感反应［18］。沈悦娣等［19］报道，连续给药3周后，盐酸氟西汀组和阿米替林组小鼠下丘脑NPY的mRNA及蛋白的表达都明显高于模型对照组。此外，有些神经肽受体拮抗剂如:① NK1受体拮抗剂SLV-323，具有抗抑郁效应，而且能逆转慢性应激引起的海马γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)神经元减少，起到神经保护作用［20］;② NK2受体拮抗剂 SR-48968，NK3受体拮抗剂 SR-142801均能减少小鼠在强迫游泳中的不动时间，与阿米替林、地昔帕明相同的抗抑郁效应［21］。

研究发现，抗抑郁治疗能上调神经营养因子的表达而增加神经再生，这些神经营养因子包括BDNF、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子［22］。神经营养因子的存活依赖于转录因子CREB(cAMP response element-binding protein)的功能。多种抗抑郁药包括5-HT和NE再摄取抑制剂的长期应用都可增加CREB在大鼠海马CA1、CA3区和齿状回的表达，并使 CREB免疫反应性和cAMP反应元件(CRE)结合活性增强。CREB可能是5-HT和NE再摄取抑制剂共同作用的靶分子。

目前，全球抗抑郁药研发状况呈现两大趋势:一是进一步开发SSRIs的新适应证，如强迫症和焦虑症治疗等。二是开发新产品。目前在研及已完成临床试验的新产品类型包括:第一类是“多重作用”化合物，例如NeuroSearch公司的NS2389和Organon公司的Org-32782具有阻断DA、NE和5-HT再摄取“三重作用”。第二类是“P物质拮抗剂”，P物质在情绪障碍中具有一定的作用，P物质拮抗剂能同时治疗抑郁和焦虑，初步临床试验证明其抗抑郁作用与SSRIs相似。Pfizer公司在现有P物质拮抗剂系列产品的基础上，正在开发旨在阻断蓝斑部位神经活动的CP96345产品。第三类是“新靶点”药物，美国Synaptic制药公司研究发现此类药物的作用靶点为一种G蛋白偶联受体(GPCR)。动物实验表明，与目前以阻断某些神经递质重摄取为主的药物相比，此类药物具有特异性强、作用快、不良反应少的特点。

2 中药治疗

目前，在治疗抑郁症的药物中化学药物疗效明显，但由于化学合成抗抑郁药在长期服用后会出现严重的毒副作用，也存在着抗抑郁谱窄、易复发等缺点，所以作用温和、副作用少的传统中药及其方剂越来越受到人们的关注。例如近年来，研究发现的①贯叶金丝桃:具疏肝解郁、清热利湿、消肿止痛之功效。从贯叶金丝桃中分离得到的金丝桃素(HF)［23］具有通过促进应激抑郁大鼠脑内5-HT、NE的表达治疗抑郁症。②柴胡:具和解表里、疏肝、升阳等作用。张峰等［24］用体重测定和开野实验作为参考指标，用高效液相色谱法检测慢性应激抑郁模型组和对照组脑内单胺类神经递质及其代谢物含量变化，说明柴胡对大鼠慢性应激抑郁模型发挥作用主要是通过降低前额叶中的DA和5-HT的含量，用于治疗难治性抑郁症。③石菖蒲:具化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智等功效。李明亚等［25］通过小鼠悬尾试验和大鼠强迫游泳试验，证明石菖蒲水煎剂与氟西汀一样可以使小鼠悬尾的绝望时间和大鼠强迫游泳的不动时间明显缩短，并呈一定的剂量依赖性。

还有其他许多天然药物，如银杏、积雪草、人参、内蒙黄芪、葡萄柚、合欢花等都有一定的抗抑郁作用。临床上以这些中药的一种或几种为配方，如柴胡加龙骨牡蛎汤、丹栀逍遥散、贯郁胶囊等用于抑郁症治疗，获得良好效果。

中药复方具有成分多、作用环节多、靶点多的特点，尽管单一成份含量低，作用不明显，但可通过多环节起作用，具有协同效应。这弥补了有效成份含量低的缺点，也降低了副作用。因此研究中药及其方剂的抗抑郁作用具有极大的挖掘潜力，而且对解决日益增加的抑郁患者的痛苦有重大的社会意义。

3 其他治疗方法

随着20世纪80年代以来电针治疗抑郁症试验及临床研究不断发展完善，抑郁症患者针灸适用人群范围逐渐拓展。针对不同的病因、年龄段、病情严重程度及特定的(老年、更年期女性、产后)抑郁症患者，通过不同的抑郁症机制进行不同的针灸治疗方法。研究证明:针刺治疗安全、经济、不良反应少，电针百会、印堂穴结合辩证取穴法，临床操作便捷，适用人群广，疗效明确。但是目前针灸治疗抑郁症机制局限于单方面的研究，以后有待于将针灸治疗与药物治疗、心理治疗有效的结合，从抑郁症机制相关的多方面发展研究。

近年来，人们更关注用脑部刺激疗法治疗严重的抑郁性障碍患者，特别是针对抵抗治疗的抑郁患者，例如电休克疗法(electroconvulsive therapy，ECT)、神经外科治疗的深脑刺激(deep-brain stimulation，DBS)及迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS)、睡眠剥夺治疗(MST)，但是至今，临床研究还没有对迷走神经治疗的急性效应提出一致的结果，其治疗抑郁症的急性效应和耐受性还有待于进一步研究证明。

［1］Nestler E J，Barrot M，Dileone R J，et al.Neurobiology of depression［J］.Neuron，2003，34(1):13-25.

［2］毛榕榕，田 孟，徐 林.抑郁的大脑:抑郁症的神经生物学研究和抗抑郁新药研发［J］.自然杂志，2009，31(3):148-52.

［2］Mao R R，Tian M，Xu L.Depressed Brain:The neurobiology of depression and new approaches to antidepressant［J］.Chin J Nature，2009，31(3):148-52.

［3］Drevets W C.Neuroimaging and neuropathological studies of depression:implications for the cognitive-emotional features of mood disorders［J］.Carr Opin Neurobiol，2001，11(2):240-9.

［4］张顺国，陈敏玲，唐跃年.抑郁症的药物治疗进展［J］.医药导报，2000，19(4):331.

［4］Zhang S G，Chen M L，Tang Y N.Advances in drug treatment of depression［J］.Herald Med，2000，19(4):331.

［5］Skolnick P，Krieter P，Tizzano J，et al.Preclinical and clinical pharmacology of DOV 216，303，a“triple”reup take inhibitor［J］.Cns Drug Reviews，2006，12(2):123-34.

［6］薛 瑞，张有志，邹莉波.快速起效抗抑郁药物的研究进展［J］.中国药理学通报，2008，24(12):1558-61.

［6］Xue R，Zhang Y Z，Zou L B.Progress in the development of earlyonset antidepressants［J］.Chin Pharmacol Bull，2008，24(12):1558-61.

［7］楼剑书，杨春晓，方 杰，等.免疫激活对抑郁症谷氨酸和五羟色胺系统的调节［J］.中国药理学通报，2009，25(12):1555-8.

［7］Lou J S，Yang C X，Fang J，et al.The mediation of immune activation on serotonin and glutamate systems in pathological process of depression［J］.Chin Pharmacol Bull，2009，25(12):1555-8.

［8］Sapolsky R M.The possibility of neurotoxicity in the hippocampus in major depression:A primer on neuron death［J］.Biol Psych，2000，48(8):755-65.

［9］Li X，Tizzano J P，Griffey K，et al.Antidepressant-like actions of an AMPA receptor(LY392098)［J］.Neuropharmacology，2001，40(8):1028-33.

［10］Quan M N，Zhang N，Wang Y Y，et al.Possible antidepressant effects and mechanisms of meantime in behaviors and synaptic plasticity of a depression rat model［J］.Neuroscience，2011，182:88-97.

［11］Herman E.Lamotrigine:a depression mood stabilizer.［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2004，14(suppl 2):S89-93

［12］Liberzon I，Kretov M，Young E A.Stress-restress:effection on ACTH and fast feedback［J］.Psychoneuroendocrinology，1997，22(6):443-53.

［13］Ducottet C，Griebel G，Belzung C.Effects of the selective nonpeptide corticotropin-releasing factor receptor 1 antagonist antalarmin in the chronic mild stress model of depression in mice［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2003，27(4):625-31.

［14］Kunzel H E，Zobel A W，Nickel T，et al.Treatment of depression with the CRH-1-receptor antagonist R121919:endocrine changes and side effects［J］.J Psychiatric Res，2003，37(6):525-33.

［15］Chaki S，Nakazato A，Kennis L，et al.Anxiolytic-and antidepressant-like profile of a new CRF1 receptorantagonist，R278995/CRA0450［J］.J Psychiatric Res，2003，37(6):525-33.

［16］Pariante C M，Miller A H.Glucocorticoid receptors in major depression:relevance to pathophysiology and treatment［J］.Biol Psychiatry，2001，49(5):391-404.

［17］Okugawa G，Omori K，Suzukawa J，et al.Long-term treatment with antidepressants increases glucocorticoid receptor binding and gene expression in cultured rat hippocampal neurons［J］.J Neuroendocrinol，1999，11(11):887-95.

［18］Santarelli L，Saxe M D.Substance P antagonists:Meet the new drugs，same as the old drugs?Insights from transgenic animals models［J］.Cns Spectrums，2003，8(8):589-96.

［19］沈悦娣，许百华.盐酸氟西汀对抑郁症模型小鼠神经肽Y表达的研究［J］.全科医学临床与教育，2006，4(3):185-8.

［19］Shen Y D，Xu B H.The effect of Fluoxetine hydrochloride in expression of neuropeptide Y of hypothalamus in depression mice model under chronic stress［J］.Clin Ed General Pract，2006，4(3):185-8.

［20］Czech B，Simon M，vander Hart M G，et al.Chronic stress decreases the number of parvalbumin-immunoreactive interneuron in the hippocampus prevention by treatment with a substance P receptor(NK1)antagonist［J］.Neuropsychopharmacology，2005，30(1):67-79.

［21］Dableh L J，Yashpal K，Richford J，et al.Antidepressant-like effects of neurokinin receptor antagonists in the forced swim test in the rat［J］.Eur J Pharmachol，2005，507(1-3):99-105.

［22］Duman R S，Monteggia L M.A neurotrophic model for stress-related mood disorders［J］.Biol Psychiatry，2006，59(12):1116-27.

［23］储智勇，汤 文，卞 俊，等.贯叶金丝桃提取物对行为绝望鼠抑郁模型的抗抑郁作用［J］.解放军药学学报，2003，19(6):426-8.

［23］Chu Z Y，Tang W，Bian J，et al.Antidepressant effects of hypericum perforatum extracts in the behavioral despair animal models of depression［J］.Pharm J Chin PLA，2003，19(6):426-8.

［24］张 峰，曹仲伟，张学杰，等.柴胡对大鼠慢性应激抑郁模型脑单胺类神经递质及其代谢物含量的影响［J］.山东中医药大学学报，2005，29(3):224-6.

［24］Zhang F，Cao Z W，Zhang X J，et al.Influence of Bupleurum chinese on monoamine neurotransmitters and the corresponding metabolites in brain of chronic unpredictable mild stressed rats［J］.J Shandong Univ TCM，2005，29(3):224-6.

［25］季宁东，李娟好，李明亚.石菖蒲提取液的抗抑郁作用及柴胡皂苷对其作用的影响［J］.南京医科大学学报(自然科学版)，2006，26(12):1203-6.

［25］Ji N D，Li J H，Li M Y.Antidepressant effect of extracts of Tatarinow sweetflag rhizome and enhancement of saikosaponin［J］.Acta Univ Med Nanjing(Nat Sci)，2006，26(12):1203-6.