α-干扰素治疗慢性乙型肝炎临床对比观察

莫伟斌 欧阳婉爱 梁英杰 曹 阳

在国外，干扰素治疗慢性乙型肝炎已有近35年的历史，国内临床应用也有25年的经验[1]。1995年以前进口干扰素占据市场，而那以后国产干扰素投放市场，并由于价格相对较低，应用较为广泛。我们应用不同国产干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，比较了它们的抗病毒疗效及不良反应，现报道如下。

资料与方法

一、病例选择 选取2009年1月～2010年1月我科收治的180例慢性乙型肝炎患者，男性114例，女性66例，年龄16～45岁，平均年龄31.5±11.3岁。所有病例诊断符合2000年9月西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[2]，并符合下列条件：（1）乙型肝炎病史超过 6 个月；（2）HBsAg、HBeAg、HBcAb均阳性，HBV DNA≥1×105拷贝/毫升；（3）ALT 升高超过正常值上限2倍，但低于正常值上限10倍，血清TSB≤34.2μmol/L；（4）半年内未用过抗病毒药物及免疫调节剂。排除其他病毒性肝炎、慢性肝病、失代偿期肝病、甲状腺疾病、精神疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤。随机将患者分为A、B、C3组，三组在性别、年龄、病程、病情分度及实验室检查方面，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

二、治疗方法 A组给予α-2b干扰素（安福隆，天津华立达生物工程有限公司）500万单位肌肉注射，隔日1次；B组予以α-2b干扰素（安达芬，安徽安科生物工程股份有限公司）600万单位肌肉注射，隔日1次；C组给予α-1b干扰素（赛若金，深圳科兴生物工程有限公司）500万单位肌肉注射，隔日1次。3组疗程均为12个月。3组在治疗及随访期间均不用其他抗病毒药物及免疫调节剂。

三、观察项目 采用日本雅培公司生产的OLYMPUS-AU2700型全自动生化分析仪检测肝功能（试剂由北京利德曼生化技术有限公司提供）；采用ELISA法检测血清乙型肝炎病毒标记物（试剂由Roche公司提供）；采用美国ABI7000型荧光定量PCR扩增仪和荧光定量聚合酶链反应法定量检测HBV DNA水平（试剂由深圳匹基生物有限公司提供）；常规检测血清肝纤维化指标（试剂由深圳匹基生物有限公司提供）。

四、疗效评价 ①完全应答（complete response，CR）：HBeAg和HBV DNA同时阴转，肝功能恢复；②部分应答（partial response，PR）：HBeAg或 HBV DNA一项阴转，肝功能恢复或ALT下降50%以上；③无应答（non-response，NR）：HBeAg、HBV DNA 均未阴转，ALT下降不到50%或肝功能无好转[2]。

五、统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件，均数比较用t检验，率的比较用x2检验。组间多重比较用Nemenyi法（多组间两两的轶和检验）。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、生化学应答 见表1。

表1 3组患者TSB、AST和ALT复常率（%）的比较

二、病毒学应答 见表2。

表2 3组患者HBV DNA阴转率（%）的比较

三、血清学应答 见表3。

表2 3组患者HbsAg和HbeAg阴转率（%）的比较

四、三组患者血清肝纤维化指标的比较 见表4。

表4 三组血清肝纤维化指标（μg/L，）的比较

表4 三组血清肝纤维化指标（μg/L，）的比较

疗程结束时 随访1年后例数HA PcⅢ Ⅳ-C LN HA PcⅢ Ⅳ-C Ⅳ-C A组6061±2487±2244±1190±2363±2486±2246±1488±20 B组6060±2785±2142±1287±2261±2183±2143±1286±21 C组6061±2286±2143±1389±2164±2687±2145±1289±22

五、不良反应 见表5。

表5 三组常见不良反应发生率（%）的比较

六、费用比较 安福隆1年费用为76×180=13680（元），安达芬 1年费用为 68×180=12240（元），赛若金1年费用为78×180=14040（元）。

讨论

干扰素能清除或抑制体内的病毒，减少肝细胞损伤，抑制肝纤维化的发展[3，4]，增强 TH1细胞功能，具有阻断LC和HCC发生的作用[5，6]。α-1b干扰素与α-2b干扰素的药理作用相同，都具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节作用，所以它们的临床适应证也相同。

我们的临床试验表明，三组在疗程结束后症状、体征及ALT恢复率方面，疗效类似。患者透明质酸、III型前胶原、Ⅳ型胶原和层粘连蛋白的变化无统计学差异。三组总费用比较也无明显的差异。但是，安达芬治疗患者发热反应明显，持续时间长，失眠和抑郁、消瘦、脱发、白细胞及血小板减少显著。

应用干扰素抗病毒治疗后发生流感样症状，与应用的IFN种类、剂量有关[6]。IFN治疗后部分患者出现失眠、抑郁、视力障碍、定向力障碍、注意力不集中、幻听、幻视等精神神经症状。亦有出现精神不振，企图自杀及癫痫发作者[7]。此类症状与剂量相关性较大，一次剂量＞1000万单位后即可出现精神错乱、昏睡、四肢痉挛和脑电图改变[8]。各种症状中失眠的发生率最高，失眠、烦躁出现较早；焦虑、抑郁、自杀倾向及癫痫发作出现较晚，但常导致恶性后果或治疗终断。亦有报道IFN的常规剂量即可出现脑电图慢波，嗜睡、意识障碍、精神错乱等症状[8]。通常认为，IFN对骨髓造血的可逆性抑制作用及可逆性地阻断白细胞从骨髓释放是造成一过性外周血白细胞下降的原因。也有人认为这种情况是人体内白细胞分布变化的结果[9]，绝大多数并非骨髓被抑制。但本组观察提示IFN抑制骨髓的造血功能可能与剂量有关，剂量越大，骨髓被抑制发生越早、程度越重。在抗病毒治疗中，若能顺利度过用药的前3个月，则多能平稳度过整个疗程[10]。但是如果白细胞计数<2.0×109/L，或中性粒细胞计数<0.5×109/L，或血小板计数<50×109/L，应果断停用干扰素[11]。

IFN治疗过程中可出现ALT、AST的升高。但部分患者在IFN治疗过程中可发生肝功能严重损伤，引起ALT、AST异常升高，出现黄疸。此现象提示IFN引起了强烈的机体免疫应答，致使肝细胞广泛坏死。在A、B、C三组肝功能异常的观察中，B组有较高的发生率，提示干扰素剂量越大，引起强烈的机体免疫应答发生率越高，肝细胞坏死的风险增大。

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