拉米夫定联合阿德福韦酯初始治疗慢性乙型肝炎患者临床观察

冯 静 伦秀英 贾德兴 李雪莲 陈建红 李 萍

我们应用拉米夫定联合阿德福韦酯初始治疗慢性乙型肝炎患者，观察早期病毒学和生化学应答情况，以预测其长期疗效。

资料与方法

一、一般资料 2009年7月～2010年7月我科门诊及住院的慢性乙型肝炎患者120例，男性90例，女性30例，年龄14～82岁，平均年龄41.3±15.9岁。诊断符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》的标准，其中HBeAg阳性患者81例，HBeAg阴性患者39例。入选患者血清 HBV DNA＞103copies/ml，ALT＞2×ULN。入选前6个月内未应用过任何干扰素、免疫调节剂或核苷类抗病毒药物，血清肌酐在正常范围内。排除合并感染甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎及HIV感染者，排除酒精性、自身免疫性肝炎、孕妇及哺乳期妇女。

二、治疗方法 将120例患者随机分为两组。其中1组给予拉米夫定（葛兰素史克公司）联合阿德福韦酯（葛兰素史克公司）治疗，观察48周；另1组（优化）先给予拉米夫定治疗24周，对HBV DNA未阴转者再联合应用阿德福韦酯，观察48周。

三、检测 采用荧光定量聚合酶链反应法进行血清HBV DNA定量（上海凯杰生物技术有限公司）；采用荧光定量聚合酶链反应法进行YMDD变异测定，包括拉米夫定变异位点L180M、M204I/V及阿德福韦酯变异位点A181V、N236T（浙江迪安医学检验中心）；

使用东芝全自动生化分析仪测定肝肾功能。四、统计学处理 采用x2检验。

结果

一、患者基线特征 见表1。

表1 入组患者基线特征

二、病毒学应答 两组HBV DNA总体阴转率无显著性差异（P＞0.05，图1）。优化治疗组HBV DNA≥107copies/ml患者33例，联合治疗组为30例。两组患者HBV DNA阴转率于第4、16、24周差异无显著性（P＞0.05），但第 24周（x2=4.573，P＜0.05）和第 48周差异具有显著性（x2=4.289，P＜0.05，图 2）。

图1 优化治疗组与联合治疗组HBV DNA阴转率

图2 两组高病毒载量（HBV DNA≥107 copies/ml）患者HBV DNA阴转率比较

三、生化学应答 两组在各观察点总体ALT复常率无显著性差异（P＞0.05，资料未列出）。

四、YMDD变异 在48周治疗结束时对所有患者进行YMDD变异检测，结果联合治疗组3例（5%）患者存在YMDD变异，其中1例患者治疗前HBV DNA为104copies/ml，观察结束时未阴转；联合治疗组1例（1.67%）患者存在YMDD变异，该患者治疗前HBV DNA为106copies/ml，观察结束时未阴转。所有患者均未检测到与阿德福韦酯耐药相关的基因变异。

五、不良事件发生情况 治疗期间，优化治疗组3例（5%）患者出现与药物相关的不良事件，其中2例为耐药导致的ALT升高，但均未＞5ULN，且血清胆红素正常，1例为皮疹；联合治疗组2例（3.33%）患者出现与药物相关的不良事件，其中1例为胃肠道反应，1例为皮疹。所有患者均未出现白细胞及中性粒细胞减少，未出现血清肌酐升高。

讨论

应用拉米夫定第1、2、3、4年发生耐药的几率分别为14%、38%、49%、66%[1]，降低了该药的长期疗效。拉米夫定耐药后换用其它抗病毒药物或联用阿德福韦酯是较为普遍的选择。如何提高核苷类药物的疗效，早期预测耐药的发生，降低及避免耐药是临床工作亟待解决的问题。已有研究表明，早期应答良好，其远期耐药率发生低，远期应答率也就高[3]。早期（24周）对HBV DNA的抑制程度可预示治疗1年和2年可获得的疗效[4]。通常，在基因型耐药出现之前应及时加用另一种有效的药物[5]，以避免单药序贯而导致多药物的耐药性发生[6]。

“优化”的概念主要包括以下几方面：选择合适的患者，选择合适时机进行抗病毒治疗。在用药过程中进行科学的监测，以预防及应对耐药[7]。

我们采取拉米夫定联合阿德福韦酯初始治疗或应用拉米夫定单药24周后，对HBV DNA未阴转者再加用阿德福韦酯治疗，观察早期病毒学应答，结果表明，两组慢性乙型肝炎患者在治疗48周时病毒学应答率并无显著性差异；但对于高病毒载量的患者，优化治疗显示出明显的优势。因此，我们根据患者基线HBV DNA水平，来选择抗病毒治疗方案，取得了较好的疗效。

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