5-脂氧合酶与动脉粥样硬化关系研究进展

刘春丽综述 蔡 辉审校

动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心脑血管疾病的重要病理生理基础,近年来,大量人体和动物实验研究表明,5-脂氧合酶(5-Lipoxygenase,5-LO)在 AS形成中发挥重要作用。本文就5-LO与AS形成的有关内容作一综述。

1 5-LO的生物学特性

1.1 5-LO途径

5-LO是三种脂氧合酶(5-LO、12-LO、15-LO)同工酶的一种,分子量约为72 000～80 000D,是机体催化花生四烯酸(Arachidonic Acid,AA)生成生物活性分子—白三烯(Leukotrienes,LTs)的关键酶。人5-LO基因位于10号染色体上,长度为82kb,主要包括14个外显子(Exons),13个内含子(Introns)。5-LO蛋白主要由调节区和催化区两个区域组成,二者均具有典型C2结构域,其中含有的β折叠结构主要与钙离子、核苷酸、磷脂类结合[1],酶的催化活性主要受调节区控制。

在动物体内,5-LO催化 AA,产生5-羟-6,8,11,14-二十四碳四烯酸,生成环氧化物白三烯 A4(LTA4),LTA4在LTA4水解酶和 LTC4合成酶作用下分别生成 LTC4、LTD4,LTD4在脱肽酶作用下进一步转化成LTE4,后三者结构中均含有半胱氨酸,故又合称为半胱氨酸白三烯(Cysteinyl-Leukotrienes,CysLTs),这条合成LTs的途径称之为5-LO途径(5-Lipoxygenase Pathway)。研究发现,5-LO途径生成的LTs与细胞膜特殊G蛋白耦联LTs受体结合,其中LTB4主要与 LTB受体(包括LTBR1和LTBR2),Cys-LTs主要与 CysLT受体(包括CysLTR1和 CysLTR2)通过促进炎性细胞黏附、脱颗粒(Degranulation)反应,增加血管通透性(Vascular Permeability)等作用,参与血管炎症、动脉内膜损伤过程。此外,近年研究发现,5-LO途径还具有转导、调节细胞核内信号的作用。Orasanu等[2]发现5-LO途径产物LTB4与细胞核受体结合后,激活过氧化物酶体增生物激活受体-α(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor,PPAR-α),并诱导 PPA R-α敏感基因转录,加剧内皮细胞炎症反应。

5-LO作为白三烯合成限速酶,主要定位于血清和/或细胞核中,免疫组化分析显示5-LO主要表达于小鼠动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞、平滑肌细胞中。……