烟酸类药物的研究进展

关静，霍艳艳，董春娇

(国药控股沈阳有限公司质量管理部，辽宁 沈阳 110001)

烟酸和烟酰胺为水溶性B族维生素，是烟酸胺腺嘌呤二核苷酸 (nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP)的辅酶。烟酸被引入临床实践，用于治疗由于低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)增多和高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)减少所导致的血脂异常。烟酸是冠心病治疗史上第一个显示出可以减少该病死亡率的药物［1］。近年来由于对低HDL-C含量在心血管疾病中的重要作用认识的深入，人们对于烟酸调节HDL-C的作用产生了极大的兴趣。近年来研究发现，G蛋白偶联受体可以对脂细胞和免疫细胞中的烟酸进行间接调控，这一发现为烟酸治疗作用和副作用产生机制的研究和烟酸类药物的开发提供了一定的理论依据。

1 烟酸的作用机制和药理学基础

1.1 动脉粥样硬化机制研究 动脉粥样硬化的发病机制十分复杂，目前还未完全阐明，研究认为是由多种因素 (包括遗传与环境两方面)所致的慢性疾病。目前其发病机制假说包括脂质浸润学说、血小板聚集和血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说、损伤反应学说、氧化反应和炎症学说等。其中脂质浸润学说得到了较好的发展，认为，动脉粥样硬化的发生起始于含载脂蛋白B(apolipoprotein B，apoB)的脂蛋白集中滞留黏附在内皮下细胞外基质分子 (尤其是蛋白聚糖)上。富含apoB的脂蛋白滞留在敏感、病变前状态的血管壁，从而引发一系列生物学反应，最终导致动脉粥样硬化的形成［2］。

1.2 烟酸的药理学作用基础 研究证实烟酸可以通过抑制腺苷酸环化酶的活性从而降低脂肪细胞中环化腺核苷一磷酸 (cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的水平。Aktories认为这一过程可能受G蛋白偶联受体介导。目前这一点也通过［3H］烟酸可以与脂细胞和脾脏细胞的细胞膜特异性结合而得到证实。近年来的研究证实烟酸受体为孤儿受体HM74，或与其高度同源、更有亲和力的受体HM74A，小鼠相应的受体为PUMA-G，其中HM74A(GPR109A)和PUMA-G均为具有药理活性的烟酸受体。

对于烟酸通过GPR109A介导抑制cAMP合成的机制研究，有相关报道认为烟酸的抗脂解作用有可能是通过激活Gi偶联的烟酸受体介导，阻断cAMP/PKA的信号级联放大系统，从而抑制脂解作用，降低体内游离脂肪酸和甘油三酯 (triglyceride，TG)水平［3］。同时研究发现 GPR109A可以被酮体物质 β-羟基丁酸激活［4］。β-羟基丁酸激活GPR109A的EC50约为750μM。烟酸降脂的另一个作用机制为增强脂蛋白脂酶的活性，促进血浆TG的水解，降低极低密度脂蛋白胆固醇 (very low density lipoprotein-cholesterol，VLDL-C)浓度。同时还可通过减少apoB的合成，促进极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein，VLDL)的分解代谢而降低血浆中VLDL-C和TG的水平。有研究报道烟酸在微摩尔水平就可以抑制肝细胞摄取HDL-载脂蛋白A-1，且不影响胆甾醇羧酸酯的摄取。这可能是烟酸升高HDL-C的主要机制，HDL-C的升高最终可以导致胆固醇的逆转运，发挥抗动脉粥样硬化作用。

1.3 烟酸不良反应的发生机制 常见的副作用为潮红和胃肠道副作用，如恶心和腹泻等。一般认为，烟酸所引起的不良反应与其代谢有关，烟酸及其代谢物可以引起前列腺素的释放，从而引起皮肤血管扩张。

2 烟酸类药物的临床应用

2.1 烟酸单独应用 在烟酸具有降低血脂浓度的作用被发现以后，该药物被引入了临床研究并做了相关效能的临床试验。在一项有517名高脂血症患者为期96周的临床研究中观察到:在最大剂量 (300mg/d)时，LDL-C，apoB，TC，TG，血浆脂蛋白 (a)分别下降20%，19%，13%，28%，和40%，HDL-C上升28%。上述临床数据说明，单独使用烟酸可以有效调脂，减缓动脉粥样硬化进程，降低心血管疾病的发生率和死亡率［5］。

2.2 烟酸和他汀的联合应用 自从他汀类药物发展以后，烟酸与他汀类药物的联合应用成为调脂治疗研究的一个重要组成部分，临床研究证明在运用他汀类药物时以烟酸作为辅助，可以显著降低LDL-C(25% ～57%)，升高 HDL-C(13% ～36%)，降低TG(30% ～36%)。在Taylor所做的降低胆固醇对动脉生物学影响的调查研究中显示:在HDL降低的冠心病患者中，联合使用缓释烟酸和他汀类药物可以延缓动脉粥样硬化的发展 (检测颈动脉内膜－中膜厚度)［5］。

2.3 烟酸与贝特类药物的联合应用 最近Birjmohun对升高HDL-C的随机对照试验进行了荟萃分析，共收集了1966年到2004年2月发表的53项(16 802例)贝特类和30例烟酸治疗的临床研究，分析表明贝特类和烟酸分别降低TC11%和10%，TG 36%和20%，LDL-C 8%和14%，升高HDL-C 10%和16%，烟酸组除了潮红较多症状外，有较好的疗效和安全性。贝特类降低主要冠脉事件25%，烟酸降低27%。从现有资料看，烟酸与贝特类药物都能显著改善血脂谱，但相比而言，在升高HDL-C，降低脂蛋白 (a)、TC/HDL-C比值和凝血因子Ⅰ方面，烟酸优于贝特类药物［6］。

3 烟酸的研究进展和该类药物的开发现状

3.1 烟酸受体的研究进展 现已证实，烟酸的作用受体为GPR109A，该受体是一种G蛋白偶联受体，具有典型的天冬－精－酪氨酸模体结构。可以催化各种组织中的信使RNA(messenger RNA，mRNA)进行定量逆转录-聚合酶链反应，GPR109A在脂肪组织中高度表达，与烟酸结合后，可抑制G蛋白介导的腺苷酸环化酶，抑制脂肪组织中cAMP的积聚，从而抑制脂解作用，降低体内游离脂肪酸 (free fatty acid，FFA)和TG的水平。另外GPR109A在单核细胞、巨噬细胞、树突细胞以及中性白细胞等免疫细胞和脾中均有较高的含量［2］。但是GPR109A在免疫细胞中的作用还有待进一步研究。目前研究发现GPR109A在免疫细胞中的表达受几种细胞因子的调节。研究报道表明:烟酸可以激活巨噬细胞上的烟酸受体，促进前列腺素 (prostaglandin，PG)的合成，诱导过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ)表达，促进三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)和三磷酸腺苷结合盒转运体 G1(ATP binding cassette transporter G1，ABCG1)介导的胆固醇逆转运［7，8］。同时与 GPR109A 具有高度同源性的烟酸受体GPR109B的研究也为烟酸类药物的发展提供了新的作用靶点，在体内激活GPR109B所需的烟酸浓度仅为激活GPR109A浓度的千分之一，因此开发选择性作用于GPR109B的化合物有可能减少烟酸对机体产生的不良作用。

3.2 烟酸类药物的研究进展及构效关系分析 目前已研制出多种烟酸类衍生物用于选择性的激活GPR109A，例如与烟酸药理作用类似并且已经上市的阿西莫司以及其它的含氮杂环的羧酸类化合物［9，10］，同时也有部分制药公司已研制出其它不同结构类型的GPR109A选择性激动剂。目前已发表的资料显示，正处于研究中的GPR109激动剂主要分为四大类，包括吡唑-3-羧酸衍生物、四唑类衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物和黄嘌呤衍生物，本文将着重阐述吡唑-3-羧酸衍生物和四唑类衍生物的构效关系分析。

3.2.1 吡唑-3-羧酸衍生物 研究数据显示:吡唑羧酸 (图1)5位的侧链为影响其抗脂解作用的关键部位，在该位置引入3～6个碳原子长度的侧链，活性最好。侧链为直链时活性及耐受性均比同原子数目的支链高;侧链为酯、硫醚或伯醇时耐受性提高，但活性相对降低;引入碱性基团耐受性降低，这可能与该类化合物与受体结合部位的疏水性有关。分子中引入苯基、呋喃、噻吩等基团均会极大的降低化合物的活性，但是当所引入的苯基3位有卤素取代时仍具有较好的激动活性，其中以3-氟苯基效果最好［11］，文献报道了双环吡唑羧酸 (图2)的结构与活性之间的关系，在吡唑羧酸的4、5位并入五元杂环时药物的耐受性升高，以六元环取代五元环并入或在五元环上有含氮的碱性基团和大的砜结构时活性大大减弱。同时由于双环吡唑羧酸类化合物的物理化学性质及药代动力学性质均优于5-取代吡唑羧酸类化合物，因此此类化合物具有广阔的研究前景。

3.2.2 四唑类衍生物 用pKa与羧酸类似的四唑基取代羧基，得到四唑类衍生物 (图3)，该类化合物的出现进一步证实了化合物的酸性基团与受体结合部位具有高度的立体选择性。在吡唑4位用卤素取代活性较好，其中以氟取代最佳。并且四唑基的引入有可能造成药物对受体选择性的差异，相关研究表明，四唑类衍生物5位取代基的改变可使GPR109B激活，并且随着取代基团的增大，对GPR109B的选择性强于GPR109A［12］。

图3 四唑类衍生物结构图

4 结语

在过去的20年中，预防心血管疾病主要着眼于降低LDL-C的血浆浓度。尽管通过单一药物的治疗可以成功的降低LDL-C的血浆浓度，但是并不能使血脂全面达标，特别是很可能引起血浆中HDL-C水平降低，而导致其他方面的副作用。迄今为止，烟酸作为应用历史最长的调脂药物仍在调脂治疗中占有一席之地。并且烟酸可以安全地与他汀、贝特、树脂等药物联用，目前已经出现了多种复合制剂，并已上市。

烟酸受体的发现也有利于烟酸药理作用的研究，可以预计在未来的几年内，关于烟酸受体所引起的药理效应也会得到充分的证实。烟酸所引起的许多效应并非烟酸受体介导。此外，与GPR109A相关的其他受体如GPR109B和GPR81等也在脂细胞中特异性的表达，这也可能为该类药物的发展提供新的作用靶点。同时，GPR109A的激动剂、拮抗剂或者是调节剂的出现有可能成为研究烟酸以及烟酸受体药理作用机制的有力工具。目前有希望开发出药代动力学和药效学均优于烟酸的新的GPR109A激动剂，并且烟酸类药物机制的进一步阐述，也必将推进烟酸类药物的进一步发展。

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