术前应用吉非替尼新辅助治疗非小细胞肺癌的疗效

孙艳彬，杨春鹿，刘宏旭，许 顺

非小细胞肺癌是成年人最常见的肺部恶性肿瘤之一，占已诊断肺癌的80%以上，病死率极高，5年生存率低于15%［1］。吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸酶抑制剂，通过阻断肿瘤细胞生长信号，抑制细胞增殖和血管形成，促进细胞发生凋亡［2-4］，多用于晚期非小细胞肺癌的二、三线治疗［5-6］。但对于EGFR基因位点状态尚未测定、影像学表现肿瘤组织或肿大的淋巴结侵及主干血管、直接手术无法切除的患者，试验性应用吉非替尼新辅助治疗，以减小病灶及淋巴结、减轻周围浸润、降低手术风险的病例尚未见报道。本文报道2例术前应用吉非替尼试验性治疗局部晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，并进行文献复习。

1 临床资料

患者1:女性，47岁，以“胸闷，刺激性咳嗽半年，加重1个月”为主诉入院治疗。患者无基础疾病，否认吸烟史。当时肺CT示患者纵隔淋巴结肿大较为明显，且与上腔静脉关系密切，直接手术很难完整切除(见图1-A)。遂向患者交代病情及靶向药物应用指征，将纤支镜病理送检EGFR基因状态，结果回报EGFR存在突变。经患者及其家属同意，予吉非替尼250 mg口服用药1个月。1个月后复查肺CT，示淋巴结明显缩小，且与上腔静脉有明显分界(见图1-B)。

综合评价患者状态后，行右肺上叶切除，纵隔淋巴结廓清术。现患者术后已8个月，规律行4个周期化疗，相关检查均未见复发转移改变。

患者2:男性，46岁，以“咳血半个月”为主诉入院。当时肺CT示右肺上叶开口处受累，全肺切除亦有困难(图1-C)。遂向患者交代病情，纤支镜病理结果送检EGFR基因状态，回报突变。经患者及其家属同意，予吉非替尼250 mg口服用药2个月。2个月后复查肺CT，示上叶根部受侵明显好转(图1-D)。遂行手术治疗，予右上叶切除，淋巴结廓清。目前，患者正在规律化疗中，病情平稳。

图1 肺CT结果注:A:淋巴结肿大明显，与上腔静脉关系密切;B:用药1个月后淋巴结明显缩小;C:右肺上叶根部受累;D:服药2个月后明显好转

2 讨论

多项研究显示，40% ～80%非小细胞肺癌存在EGFR过表达［7］，这种现象主要由EGFR基因扩增引起。EGFR过表达与疾病进程、药物反应性、治疗耐药性及患者预后均密切相关［8］。但对其辅助治疗时，不仅要考虑EGFR过表达情况，而且应重点考虑 EGFR基因状态［9］。随后 Nakamura等［10］发现，EGFR过表达与非小细胞肺癌患者存活率低无明显关系，提示EGFR基因存在特异性突变。多项基础研究显示，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂的疗效与EGFR基因突变密切相关。Lynch等进行了EGFR突变与吉非替尼治疗反应关系的研究，发现吉非替尼治疗有效的患者中，EGFR突变率高。这一点通过Paez等对基因的研究亦可证实:美国白人突变率为2% ～8%，日本人突变率为26%，肺腺癌EGFR基因突变率为21%。基因突变率在亚洲女性、非吸烟者或腺癌患者中较高，这与临床应用吉非替尼治疗敏感人群一致。EGFR突变已被证实是一个有价值的生物学标记物，用于预测吉非替尼治疗效果。

当然对这种说法仍存在争论，Cappuoo等报道与吉非替尼疗效有明显关系的是EGFR数量，而不是EGFR基因突变。Tsao等报道与吉非替尼疗效有关的既不是EGFR基因突变，也不是EGFR数量［11］。美国最近的一项大型Ⅲ期临床试验(ISEL)结果显示，与安慰剂比较，虽然吉非替尼能使肿瘤明显缩小，但接受治疗的患者无明显生存优势。

这2例患者就诊时有明显的呼吸系统症状，同时肿瘤局部浸润，属于局部晚期非小细胞肺癌患者，直接手术很难根治性切除。以往的新辅助治疗以含铂类药物化疗为主，但副作用较大［12］，且患者不易耐受。对于EGFR基因突变的靶向药物敏感人群，本研究试验性应用易瑞沙药物作为新辅助用药，具有较高的安全性和有效性。但鉴于应用临床病例较少，有待于广泛的三期临床试验。

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