复方苦参注射液对术后胃癌DFC方案辅助治疗毒副反应的影响*

陆彬彬 王朝霞 王 娟 李 娟 王继荣 王科明

南京医科大学第二附属医院肿瘤科，南京 210011

胃癌治疗是手术、化疗及放疗等手段结合起来的综合治疗，对于Ⅱ、Ⅲ期的胃癌在手术后需要给予术后辅助化疗以降低术后复发率及延长无疾病进展时间。多西他赛（DOX）联合顺铂（DDP）和氟尿嘧啶（5-Fu）（DFC）的方案是目前Ⅱ、Ⅲ期胃癌术后辅助治疗的主要方案。但多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶联合后具有较大的毒副作用，使肿瘤患者出现各种较严重的化疗毒副反应，而使患者不能接受较规律的化疗甚至中断化疗，影响效果。因此，寻找一种有效的辅助治疗手段来减轻化疗带来的毒副作用，提高患者对化疗的耐受性是必要的。复方苦参注射液含有苦参碱、氧化苦参碱等多种生物碱，近年来被广泛应用于临床恶性肿瘤的辅助治疗，获得较好疗效。笔者2006年10月～2010年10月进行复方苦参注射液对Ⅱ、Ⅲ期胃癌术后使用DFC方案辅助化疗毒副作用的影响的临床研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

40例手术后Ⅱ、Ⅲ期的胃癌患者随机分为两组（随机数字表法）：复方苦参注射液联合DCF方案组（研究组）20例，单纯DCF方案组（对照组）20例。研究组：男13例，女7例；年龄42～74岁，中位年龄66岁；Ⅱ期5例，Ⅲ期15例；病理分型为低分化腺癌12例，中分化腺癌6例，黏液腺癌2例。对照组：男12例，女8例；年龄40～73岁，中位年龄65岁；Ⅱ期6例，Ⅲ期14例；病理分型为低分化腺癌11例，中分化腺癌7例，黏液腺癌2例。两组患者年龄、男女比率、肿瘤病理类型、肿瘤分期、PS评分等特征，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。疗程开始前，所有患者均进行体格检查及实验室检查（血常规、生化功能和CEA等肿瘤标志物），ECG及全身CT检查；每完成2个周期化疗进行1次全身CT检查，进行全身肿瘤状况评估。

1.2 入组标准

①手术后经病理学证实Ⅱ、Ⅲ期未接受过化疗的胃癌患者；②手术后2～3周的患者； ③PS评分0～1分；④患者年龄18～75岁；⑤心脏功能正常，肝脏、肾脏的功能在正常值2.5倍以内；⑥非妊娠或哺乳期患者；⑦患者签订知情同意书；⑧预计生存期大于12周。

1.3 治疗方法

研究组：DOX 75 mg/m2加入250 mL NS静脉滴注，第1天；DDP 20 mg/（m2·d）加入500 mL NS静脉滴注，第1～5天；5-Fu 750 mg/（m2·d）原液持续静脉推注24 h，第1～5天；复方苦参注射液（岩舒，山西振东制药股份有限公司，Z14021230）20 mL加入250 mL NS静脉滴注，第1～10天；每4周重复1次为1个周期。对照组：DOX 75 mg/m2加入250 mL NS静脉滴注，第1天；DDP 20 mg/（m2·d）加入500 mL NS静脉滴注，第1～5天；5-Fu 750mg/（m2·d）原液持续静脉推注24 h，第1～5天；不加复方苦参注射液治疗，每4周重复1次为1个周期。DOX使用前口服地塞米松7.5mg，Bid，3 d，预防过敏反应，化疗治疗过程中给予5-HT3受体阻滞剂预防胃肠道反应，如再出现胃肠道反应给予胃复安、地塞米松处理；出现白细胞低于4×103/mL或中性粒细胞低于2×103/mL时，给予皮下注射G-CSF；出现血小板低于5×104/mL时，皮下注射IL-11，血小板低于2×104/mL时，给予静脉输注血小板悬液治疗。

全部患者需接受6个周期的化疗，治疗中如出现患者不耐受情况、危及生命的毒副反应、出现新的转移灶或复发灶则停止化疗。

1.4 评定标准

参照WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分级标准进行化疗不良反应的分级。

1.5 统计学处理

运用SPSS11.5软件对数据进行统计学处理。毒副反应发生率比较采用x2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有患者均完成6个周期的化疗。研究组有1例患者因出现Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降而延迟化疗，延迟时间为3 d，出现在第5周期；对照组有3例患者因出现Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降而延迟化疗，均出现在化疗第4周期后，平均延迟时间为4 d，1例患者出现Ⅳ度消化道反应而延迟化疗，出现在化疗第5周期，延迟时间为4 d，2例患者出现Ⅲ度乏力而延迟化疗，均出现在化疗第5周期，延迟时间为5 d。两组最常见的毒副反应为白细胞减少、消化道反应、肝肾毒性、乏力及脱发等。见表1。白细胞下降：研究组为85.00%，对照组为95.00%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），其中研究组Ⅲ～Ⅳ度反应为20.00%，对照组Ⅲ～Ⅳ度反应为60.00%，两组间Ⅲ～Ⅳ度反应比较差异有统计学意义（P＜0.05）；血小板下降： 研究组为30.00%，对照组为35.00%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；消化道反应：研究组为80.00%，对照组为90.00%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），其中研究组Ⅲ～Ⅳ度反应为5.00%，对照组Ⅲ～Ⅳ度反应为20.00%，两组间Ⅲ～Ⅳ度反应比较差异有统计学意义（P＜0.05）；肾功能损害：研究组为10.00%，对照组为15.00%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；肝功能损害：研究组为30.00%，对照组为55.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）；脱发和外周神经毒性两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；乏力：研究组为25.00%，对照组为50.00%，差异有统计学意义（P＜0.05），其中研究组Ⅲ～Ⅳ度反应为0.00%，对照组Ⅲ～Ⅳ度反应为15.00%，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

胃癌是我国发病率和死亡率均处首位的恶性肿瘤。对于胃癌的治疗目前提倡手术、化疗及放疗等多手段联合的综合治疗。

研究表明，Ⅱ、Ⅲ期的胃癌手术后需要给予术后辅助化疗来降低术后复发率及延长无疾病进展时间。胃癌的术后辅助化疗在目前没有标准一线化疗方案，一般采用在晚期或转移性胃癌中的一线化疗方案作为术后辅助化疗方案。DOX是半合成紫杉醇类抗肿瘤药物，通过促进肿瘤细胞有丝分裂时微管聚合和抑制微管解聚，使游离微管减少，从而抑制有丝分裂的进行，促使肿瘤细胞出现死亡。DOX单药一线治疗进展期胃癌的有效率为15% ～24%[1-2]。多西他赛联合顺铂和氟尿嘧啶一线治疗进展期胃癌的有效性为37%[3]，但该方案的毒副反应较大，有较高的Ⅲ～Ⅳ度的化疗不良反应发生率，干扰患者化疗按期进行。因此采用一种辅助治疗方法减少其毒副作用将有利于该化疗方案的实施。

复方苦参注射液，是从苦参、白土苓等传统中药中提纯而成的，每毫升含苦参碱18 mg以上。苦参和白土苓具有清热、燥湿、解毒等功效，可减少化疗药物的热毒之性，减轻化疗的不良反应。苦参碱可通过抑制端粒酶活性， 促进肿瘤细胞调亡；可提高NK细胞和T细胞亚群的细胞免疫功能；在临床上具有抗癌和提高免疫力的功能[4-5]。可使肿瘤细胞无法黏附内皮细胞，抑制肿瘤转移[6]。李思孝等[7]报道，岩舒对实验动物肝功能具有保护作用。申国宏等[8]应用复方苦参注射液联合NP方案（长春瑞滨联合顺铂）治疗晚期非小细胞肺癌观察到，复方苦参注射液联合化疗疗效优于单纯化疗；在粒细胞下降、肝功能受损等化疗不良反应方面较单纯化疗明显减轻。

表1 两组患者主要不良反应比较

本研究结果显示，复方苦参注射液与DFC方案联合术后辅助治疗Ⅱ、Ⅲ期胃癌时，明显降低了DFC方案化疗的白细胞下降的发生率（85.00%︰95.00%，P＜0.05），消化道反应发生率（80.00%︰90.00%，P＜0.05），肝功能损害发生率（30.00%︰55.00%，P＜0.05），乏力的发生率（25.00%︰50.00%，P＜0.05），同时也降低Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降、消化道反应及乏力的发生率。

术后胃癌通常需进行6周期的辅助化疗，在多周期的化疗的后期会出现多种Ⅲ～Ⅳ度的化疗毒副反应。复方苦参注射液对多周期DFC方案化疗引起的肝功能损害改善比较明显，能够很好的改善中重度肝功能损害对化疗的延迟，同时也可以明显降低白细胞下降、消化道反应、乏力等化疗毒副反应，提高患者对化疗的耐受性，增加患者的依从性。复方苦参注射液应在整个化疗期间均使用，并延长5 d，这能更好的减轻化疗毒副反应。

总之，复方苦参注射液因其清热解毒的功效，与DFC方案联合术后辅助治疗Ⅱ、Ⅲ期胃癌时，可提高胃癌患者对DFC方案的耐受性，减少DFC方案的毒副反应，改善其生活质量。

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