外周阿片受体拮抗剂的研究进展

陈 博 综述，刘红亮 审校

(重庆市肿瘤研究所麻醉科 400030)

自Serturner在1803年从阿片中提取得到吗啡以来[1]，阿片类镇痛药在急性或慢性疼痛治疗方面都起着主导性作用。其中，吗啡被WHO推荐为治疗重度癌痛的金标准。研究证实阿片类物质的镇痛作用是通过中枢和外周两种机制[2]，而阿片类镇痛药产生的某些不良反应如便秘、胃肠蠕动缓慢、胃排空延迟及影响肿瘤细胞生长则依赖于外周阿片受体。因此，人们开始探索合成外周阿片受体拮抗剂并应用于临床。该类药物包括methylnaltrexone(MNTX)和alvimopan，它们能选择性阻断外周阿片受体引起的不良反应而不会影响阿片类药物的中枢镇痛作用[3]。本文将对MNTX近年来的研究进展综述如下。

1 MNTX的药理学

MNTX是第一个用于临床的外周阿片受体拮抗剂,并在2008年通过了美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于中、晚期癌症患者因阿片类药物引起便秘的姑息治疗。

1.1MNTX的化学结构 MNTX(相对分子质量436.3)为阿片受体拮抗剂纳曲酮的季胺衍生物[4]，为纳曲酮分子结构的环氮上增加了一个甲基基团。这种合成的新带电化合物MNTX极性大、脂溶性小，不易透过血脑屏障[5-6]，可选择性地拮抗外周μ受体发挥作用。

1.2MNTX的药代动力学 MNTX经皮下注射后迅速吸收并在体内分布，稳态分布容积为1.1 L/kg[7]，在30 min左右达到血浆峰浓度[8]。在0.15～0.5 mg/kg剂量范围内，MNTX的血浆峰浓度及血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与其给药剂量之间呈线性关系[9]。 MNTX的血浆蛋白结合率为11%～15%[7]。少部分经过肝脏代谢，MNTX在体内有5种代谢产物，其中6-甲基纳曲醇同分异构体和硫酸甲基纳曲酮是主要的代谢产物，未发现MNTX经N-脱甲基代谢途径代谢为纳曲酮的明显证据[10]。……