基于嵌入式系统的膀胱肿瘤热灌注治疗仪*

叶涛 李艳 朱学峰 邬志敏

(华南理工大学自动化科学与工程学院，广东广州510640)

膀胱癌发病率在美国、欧洲和中国男性中分别列第4、5、10位，年新增病例仅美国就超过了6万例［1］，是常见的恶性肿瘤之一．有研究报道，中国在1998—2002年间膀胱癌的发病率约为万分之一，且呈逐年上升趋势［2］，若人口基数按13．7亿计算，有超过13万膀胱癌患者．超过90%的膀胱癌是膀胱上皮细胞癌，而其中有70% ～80%为浅表性膀胱癌(SBC)．大多数SBC可用经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)治愈，但术后3(或5)年内复发率高达60%(或90%)，因此术后行膀胱灌注治疗是预防复发的关键［3］．传统的癌症治疗手段要么不能很好地控制癌细胞转移、复发率高，要么对病人有较大的毒副作用．升温热疗是一种新的肿瘤治疗方法，可分为全身热疗和局部热疗．热疗利用肿瘤组织比正常组织的血流量小、散热慢等差异性，使它们在受到相同功率加热时，肿瘤细胞先达到耐受临界温度而最终失去生理机能，从而达到杀伤肿瘤细胞而不损伤正常细胞的目的［4］．在41～43℃范围内，癌细胞对热的敏感性远比正常细胞高，高温能有效杀伤癌细胞而不损伤正常细胞．而且，热疗促进患者的机体免疫反应对抑制和消灭肿瘤细胞也起着重要作用［5-6］．

医学界对肿瘤热疗的系统研究始于20世纪60年代．1994年，日本京都大学开展了肿瘤射频热疗、微波热疗、铁磁体灌注热疗等方面的临床研究［7］．2002年，美国Taubman医疗保健中心进行了采取大脑和心脏保护措施的全身循环热疗的癌症治疗临床研究［8］．2003年，上海交通大学开展了肿瘤射频热疗仪的研制及其联合治疗的应用研究［9］．2004年，以色列哈达萨大学医院和欧洲医药企业联合进行了浅表性膀胱癌局部放射热疗和化疗的结合治疗研究［10］．2006年，上海交通大学开展了基于ARM 嵌入式内核的肿瘤超声聚焦热疗仪的研制［11］．近年来，德、美、日均在肿瘤磁感应热疗方面进行了临床试验研究;在国内，清华大学、东南大学、中国科学院电工研究所等也开展肿瘤磁感应热疗方面的研究，清华大学研究团队进展最快，部分技术已进入临床试验［12］．2005年，河南科技大学开展了基于微控制器单元(MCU)单片机的膀胱肿瘤灌注热化疗治疗仪的研制［13］．2010年，美国杜克大学医疗中心开展了膀胱癌高温热疗及其联合化疗与放疗的研究［14］．对于膀胱(封闭腔体)内壁肿瘤，可以实施循环灌注局部热疗和化疗联合治疗，以提高化疗药液利用率;随着患者痊愈减少化疗药液剂量，以减轻化疗对患者的毒副作用．鉴于肿瘤热疗具有毒副作用小、复发率低等优点，针对膀胱肿瘤的治疗，文中研制可进行热疗和热化疗的控温循环热灌注治疗仪．

1 膀胱肿瘤热灌注治疗仪硬件设计

膀胱肿瘤热灌注治疗仪要完成驱动药液循环和控制药液温度两个主要功能．针对这两个功能需求，需要根据药液流速和流量选配蠕动泵，并进行控制系统的硬件设计和软件设计．

1．1 治疗仪硬件构成

在治疗仪研制过程中，为了能够开展实验，使用一个玻璃杯模拟人体膀胱，搭建治疗仪仿真系统，如图1所示．该系统由蠕动泵、控制系统、药液缓冲罐、药液循环软管和模拟膀胱杯等组成．蠕动泵用于驱动药液循环，文中选用的输入电源为AC 220V，可由控制系统进行启停控制．控制系统是整台治疗仪的核心部件，完成蠕动泵的启停控制、温度控制与监视、温度与液位超限报警等功能．药液缓冲罐储存从膀胱杯回流的热化疗药液，容积为220～250 mL．膀胱杯模拟人体膀胱，容积约为350mL，通过三腔管的进出口管与外部硅胶软管连接．膀胱杯内和三腔管入口安装有2个高精度的NTC温度传感器用于温度检测．

图1 治疗仪仿真系统硬件结构Fig．1 Hardware architecture of therapy instrument simulation system

1．2 治疗仪控制系统硬件设计

治疗仪控制系统由开关电源模块、主控电路板、操作面板、驱动电路板、端子排电路板、加热管、温度传感器和液位开关等组成．开关电源模块输入AC 220V，输出DC 36V，经降压后获得DC 24V/12V电源，分别给加热管和主控电路板提供电源．控制系统基于具有ARM9内核的嵌入式微控制器单元S3C2410A进行设计，微控制器主频为200 MHz．如图2中虚线框内电路所示，由S3C2410A微控制器、DC 3．3V电源、时钟晶振、JTAG接口和内存等电路组成控制系统的最小系统．最小系统配置64 MB SDRAM内存、64 MB NandFlash和2 MB NorFlash闪存．操作面板配置7寸宽屏TFT型LCD显示屏(带触摸屏)，分辨率为800×480配置矩阵式薄膜键盘用于仪器控制和参数设置．本控制系统基于最小系统扩展了RS-232C串口、USB接口、LCD接口(带触摸屏)和SD卡接口，如图2所示．通过RS-232C串口，编程上位机可以下载编译好的程序和监视程序的运行情况．通过USB接口或SD卡接口，系统可以和外部Flash存储器进行数据交换．

图2 控制器外设接口电路框图Fig．2 Peripheral interface circuit diagram of controller

除了集成有以上通用接口电路外，S3C2410A还集成了8路10位模数转换器(ADC)和4路脉宽调制(PWM)输出通道等检测与控制相关的接口电路．本控制系统配置4路温度检测ADC通道和1路液位检测ADC通道，选用微型高精度NTC型温度传感器，用于实现药液温度闭环控制、监视及报警．配置2路PWM输出用于控制加热管(1路备用)和1路PWM输出用于驱动系统报警蜂鸣器．此外，本系统还配置了5路数字输入(DI)和5路数字输出(DO)．两个液位开关分别检测药液缓冲罐的高、低液位，用于高、低液位超限报警，以防止药液溢出或被抽干．

2 膀胱肿瘤热灌注治疗仪软件设计

治疗仪软件基于μCOS-II实时操作系统进行设计，可实现多任务调度功能．人机界面采用μCGUI图形界面，具有启停控制、参数设定、状态监视、文件操作和帮助等界面．

2．1 治疗仪软件架构

治疗仪控制系统软件基于μCOS-II实时操作系统进行设计，其软件架构如图3所示．除了系统参数采样和处理模块不需要μCGUI人机界面的支持外，系统时钟设定与显示、启停控制、参数设定、状态监视(温度和液位)和文件操作等软件模块需要μCGUI人机界面的支持．

图3 治疗仪控制系统软件架构Fig．3 Software architecture of therapy instrument control system

系统参数采样和处理模块完成温度和液位等参数的ADC采样和滤波处理，该模块获得的参数值传给温度控制算法模块完成温度控制，传给温度(液位)监视模块完成实时温度(液位)监视，传给报警逻辑模块完成温度和液位参数的超限报警．启停控制模块完成治疗仪蠕动泵和温度控制器的启动和停止逻辑．参数设定模块完成温度控制器参数和治疗仪运行参数的设定．实时温度监视模块完成膀胱杯内药液和三腔管入口药液温度的监视;实时液位监视模块可用于缓冲罐药液液位的监视;系统报警信息模块用于发生报警时显示报警时间和报警类型．文件操作模块用于导出存储于NandFlash闪存的温度历史数据和系统报警信息．

2．2 治疗仪温度检测与滤波

温度控制精度是治疗仪的重要性能指标之一．在负反馈闭环控制系统中，检测精度是保证控制精度的先决条件．考虑安装空间的限制，本控制系统选用一种微型的负温度系数(NTC)热敏电阻温度传感器，温度测量范围为0～100℃，其电阻与温度的关系如下:

式中，Rθ0为参考温度 θ0对应的实际电阻值，B为NTC热敏电阻的材料常数．式(1)给出的电阻与温度呈一种递减下凹非线性关系．为了克服非线性，需要建立NTC热敏电阻温度传感器的分度表．文中实测25～50℃的电阻值，通过曲线拟合得到材料常数B，取 θ0=42℃，对应电阻值 Rθ0=24．4kΩ，由式(1)可建立温度传感器的分度表，如表1所示．通过信号调理电路将热敏电阻转换成0～3．3V电压信号，然后送至S3C2410A的ADC通道进行采样，获得AD值．根据AD值查阅AD码分度表并进行插值运算即可获得检测的温度值．

表1 NTC温度传感器的分度表Table 1 Indexing table of NTC temperature sensor

由于开关电源高压斩波电路和控制器PWM输出电路均产生较强的电磁干扰(EMI)，导致传感器输入弱电信号上叠加高频噪声．为了最大限度抑制噪声，提高信号测量精度，除了设置硬件滤波电路外，还增加了数字滤波处理软件模块．本控制系统采用粗差剔除、均值滤波(在采样周期1s内采样10点并取平均值)和平滑滤波等信号处理算法［15］．

2．3 治疗仪温度控制算法

温度控制功能是治疗仪的主要功能，控制算法优劣直接影响控制器的稳定性、快速性和精确性．因此，温度控制算法模块是一个关键的软件模块．文中治疗仪热化疗药液的温度控制采用专家PID控制算法［16-17］．图1所示温度控制系统的被控对象可用一阶惯性加纯滞后模型来近似表示:

式中，Ki=Kpts/ti，Kd=Kptd/ts，Kp为比例系数，ti为积分时间，td为微分时间，ts为控制采样周期(本系统中 ts可取 10 ～15 s)，βp、βi、βd分别为比例作用、积分作用和微分作用的专家PID调节系数．Kp、ti和td可在控制器参数设定界面进行设定．βp、βi、βd由专家PID控制算法根据控制过程所处的状态(e，)赋值，以调整该状态下实际控制输出中比例、积分和微分作用的大小．

膀胱内药液温度保持在42～43℃范围内，对膀胱肿瘤的治疗效果最佳．由于膀胱内药液温度低于三腔管入口药液温度，且前者变化灵敏度远小于后者，因此可通过控制三腔管入口药液温度恒定于给定值42．5℃ +Δθ(如 43．5℃，即 Δθ=1℃)来达到控制膀胱内药液温度恒定于42．5℃的目的(可根据稳定时的实际温度差Δθ微调被控温度给定值)．治疗仪药液温度控制效果如图4所示，被控温度设定为43．5℃(水平线3)，膀胱内药液和三腔管入口高温报警温度分别设定为 44．5℃(水平线 2)和47．0℃(水平线1)，曲线4和曲线5分别为三腔管入口和膀胱内药液的实时温度曲线．由图4可见，被控的三腔管入口温度在6min左右首次达到给定值，略微超调后趋于给定值43．5℃;膀胱内温度在12min左右首次达到目标温度42．5℃，略微超调后趋于该目标温度值;稳态误差可达到±0．3℃的控制精度．

图4 治疗仪温度控制效果Fig．4 Temperature control effect of therapy instrument

2．4 治疗仪人机界面架构

治疗仪配置带有触摸屏的LCD显示屏，可支持图形人机界面．治疗仪人机界面基于μCGUI图形界面软件包进行设计，人机界面架构如图5所示．人机界面包括参数设定、启停控制、状态监视、文件操作和帮助等5组界面．参数设定界面包括治疗仪运行参数设定和控制器参数设定2个界面;状态监视界面包括实时温度监视、实时液位监视、系统报警信息和系统端口信息4个界面．主菜单界面有切换至各组人机界面的触摸按钮．治疗仪上电开机，显示起始界面几秒后切换至主菜单界面，并停留在该界面等待用户选择操作．通常，用户先进入参数设定界面设定治疗仪运行参数，然后进入启停控制界面启动蠕动泵和温度控制器开始治疗，最后可切换至状态监视界面监视温度．

图5 治疗仪图形人机界面架构图Fig．5 Graphics user interface architecture of therapy instrument

3 治疗仪的硬件测试与软件调试

为了确保各硬件组件工作正常，需进行硬件测试;为了确保各软件模块工作正常且满足治疗仪的功能需求，需要进行软件调试．

3．1 治疗仪硬件测试步骤

根据PCB设计制作各电路板，并组装治疗仪控制系统硬件(即电控箱);制备蠕动泵、缓冲罐和膀胱杯等组件，按照图1构造治疗仪仿真系统．在进行软件调试之前，先进行硬件测试．硬件测试遵循先强电后弱电、电压由高到低、范围以MCU为中心由小到大向外扩展的原则．首先测试开关电源和各电路板电源系统，然后测试主控板最小系统，进而测试串口、键盘、LCD显示屏、触摸屏和USB口等主控板接口与外设，最后连接传感器和加热管测试治疗仪控制系统的I/O接口电路(包括AI与DI输入、DO与PWM输出)．万用表和示波器是进行硬件测试的两个必备工具，万用表可用来测试电源系统各级电压输出是否正常，示波器可用来观测AI输入叠加噪声的幅值和频率、控制器PWM输出波形等．部件替换法是故障定位和排查的高效方法．因此，在条件允许的情况下，最好能制备两套构建控制系统的部件．

3．2 治疗仪软件调试步骤

基于通过测试的治疗仪硬件，在ADS集成开发平台上移植BIOS引导程序和μCOS-II实时操作系统．在μCOS-II平台上编写简单的多任务硬件测试程序．根据软件设计编程实现参数采样处理模块、温度控制算法模块和参数超限报警逻辑模块，同时可移植和调试μCGUI的图形人机界面．基于μCOS-II实时操作系统将参数检测、控制算法和报警逻辑3个模块与μCGUI人机界面组合成多任务调度应用程序．基于μCGUI人机界面编程调试启停控制操作、参数设定、状态监视和文件操作等需要μCGUI支持的各应用软件模块．进行软件调试需要准备一台配置RS-232C串口和USB口的上位机，以及RS-232C与J-Link等调试电缆．若有条件制备两套治疗仪硬件和调试工具，可同时调试温度专家PID控制算法以优化算法参数和调试完善基于μCGUI人机界面的应用软件模块．

4 结语

针对膀胱肿瘤治疗，文中研制了一种循环灌注热化疗控温治疗仪．该治疗仪可单独使用或联合传统疗法使用，实现膀胱肿瘤的无创或微创治疗，具有毒副作用小、复发率低的优点．治疗仪控制系统基于S3C2410A嵌入式微控制器进行硬件设计，基于μCOS-II实时操作系统和μCGUI图形人机界面进行软件设计．治疗仪应用软件可实现多任务调度，操作界面友好．治疗仪温度检测采用微型高精度NTC温度传感器，温度控制采用专家PID控制算法，可实现无超调控温，控制精度满足±0．3℃的要求．今后将优化电路设计以削减环境电磁干扰对检测与控制信号的影响．因模拟膀胱杯与人体膀胱在外界温度(影响温控系统特性)和膀胱壁张力(影响药液循环流速)方面存在差异，故在进行临床试验时需对治疗仪相关参数进行调整．

［1］ Jemal A，Siegel R，Ward E，et al．Cancer statistics 2007［J］．CA Cancer Journal for Clinicians，2007，57(1):43-66．

［2］ 张思维，马建辉，李鸣．中国部分市县膀胱癌发病趋势比较研究［J］．中华泌尿外科杂志，2009，30(10):673-676．Zhang Si-wei，Ma Jian-hui，Li Ming．Incidence trends of bladder cancer in cities and counties in China ［J］．Chinese Journal of Urology，2009，30(10):673-676．

［3］ 贡震，韩从辉．浅表性膀胱癌灌注治疗研究进展［J］．东南大学学报:医学版，2008，27(5):387-391．Gong Zhen，Han Cong-hui．Progress in the perfusion treatment of superficial bladder cancer research［J］．Journal of Southeast University:Medical Science，2008，27(5):387-391．

［4］ Stehlin J S，Giovanella B C，Ipolyi P D，et al．Results of hyperthermia perfusion for melanoma of the extremities［J］．Surgery Gynecology ＆ Obstetrics，1975，140:339．

［5］ Dickson J A，Shan S A．Immunologic aspects of hyperthermia［M］∥Storm F K．Hyperthermia in cancer therapy．Boston:Hall Medical，1983:487-543．

［6］ Shah S A，Dickson J A．Effect of hyperthermia on the immuno-competence of VX2 tumor-bearing rabbits［J］．Cancer Research，1978，38(10):3523-3531．

［7］ Hiraoka M，Nishimura Y，Nagata Y．Hyperthermia clinical trials in Japan［J］．Biomedical Engineering-Applications，Basis and Communications，1994，6(3):319-327．

［8］ Hemmila M R，Foley D S，Casetti A V，et al．Perfusion induced hyperthermia for oncologic therapy with cardiac and cerebral protection ［J］．ASAIO Journal，2002，48(4):350-354．

［9］ 熊斌，陈琦，陈亚珠，等．肿瘤联合治疗系统中温度控制的研究［J］．生物医学工程学杂志，2003，20(1):41-44．Xiong Bin，Chen Qi，Chen Ya-zhu，et al．Temperature control in a combined therapeutic system for tumor［J］．Journal of Biomedical Engineering，2003，20(1):41-44．

［10］ Gofrit O N，Shapiro A，Pode D，et al．Combined local bladder hyperthermia and intravesical chemotherapy for the treatment of high-grade superficial bladder cancer［J］．Urology，2004，63(3):466-471．

［11］ 姜峰，蔡雷，陈亚珠．基于ARM内核的嵌入式肿瘤热疗系统 ［J］．仪器仪表学报，2006，27(2):123-127．Jiang Feng，Cai Lei，Chen Ya-zhu．Ultrasound hyperthermia system based on embedded system with ARM kernel［J］．Chinese Journal of Scientific Instrument，2006，27(2):123-127．

［12］ 王止，吴晓丽．极具发展前景的肿瘤磁感应热疗［J］．科技导报，2010，28(19):8．Wang Zhi，Wu Xiao-li．The very promising cancer magnetic hyperthermia［J］．Science ＆ Technology Review，2010，28(19):8．

［13］ 于庆丽，郭冰菁，赵书尚，等．膀胱肿瘤灌注热化疗控温治疗仪系统的设计［J］．河南科技大学学报:自然科学版，2005，26(5):23-25．Yu Qing-li，Guo Bing-jing，Zhao Shu-shang，et al．Development of medical instrument hardware and software for urinarysystem tumorhyperthermia chemo-perfusion［J］．Journal of Henan University of Science and Technology:Natural Science，2005，26(5):23-25．

［14］ Rampersaud E N，Vujaskovic Z，Inman B A．Hyperthermia as a treatment for bladder cancer［J］．Oncology:Williston Park，2010，24(12):1149-1155．

［15］ 王世勇，李迪．NURBS图形激光雕刻算法及其嵌入式实现［J］．华南理工大学学报:自然科学版，2010，38(6):112-117．Wang Shi-yong，Li Di．Algorithm and embedded implementation of laser marking of NURBS images［J］．Journal of South China University of Technology:Natural Science Edition，2010，38(6):112-117．

［16］ 刘金琨．智能控制［M］．2版．北京:电子工业出版社，2009．

［17］ Chee F，Fernando L T，Savkin A V，et al．Expert PID control system for blood glucose control in critically ill patients［J］．IEEE Transactions on Information Technology in Biomedicine，2003，7(4):419-425．