人血管内皮生长因子研究进展

罗美蓉 王正伟 安志星 (重庆大学生物工程学院，重庆 400000)

人血管内皮生长因子研究进展

罗美蓉 王正伟 安志星 (重庆大学生物工程学院，重庆 400000)

血管内皮生长因子;血管内皮生长因子受体;肿瘤

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)为血管内皮细胞特异性肝素结合生长因子，在体内外均可诱导新生血管形成。人VEGF蛋白于1989年分别由美国两个生物科技公司的科学家成功纯化与鉴定，并且其基因序列被成功克隆及测定，证实了VEGF与血管通透因子(VPF)为同一基因编码的同一种蛋白。VEGF为同源二聚体糖蛋白，高度保守，二聚体由分子量各为24 kD的单链以二硫键组成。其单体无活性，N2糖基对其生物效应无影响，但可能在细胞分泌中起作用。近年来关于VEGF的研究较多，研究显示，肿瘤的生长和转移依赖于血管的形成，而VEGF为肿瘤血管生成最有效的促进因子。

1 VEGF结构

VEGF基因位于6号染色体短臂，其基因结构包括8个外显子和7个内含子，基因全长28 Kb，编码基因占1/2。基因编码时由于 mRNA发生不同的剪切，因此产生 VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF185、VEGF206 等至少 5 种蛋白形式，不同的蛋白具有不同的生物学功能，例如VEGF121不与肝素结合，而VEGF165与肝素亲和力较低，二者分泌的形式为可溶性、扩散性，因此易于到达靶细胞;而VEGF145、VEGF185、VEGF206则与肝素亲和力较高，分泌后可结合与细胞表面或细胞基质。VEGF基因启动区含有多种结构，如激活蛋白-1、激活蛋白-2以及缺氧反应元件，这表明了VEGF基因转录受多种因素的影响。VEGF是高度保守的同源二聚体糖蛋白，N-末端存在6个极性氨基酸组成的疏水性基团，本身由分子量各为24 kD的单链以二硫键组成二聚体。

2 VEGF受体

VEGF必须与相应的受体结合后才能发挥相应的生物学功能，因此对于其受体的研究具有重要的生物学意义。研究发现，VEGF受体为膜镶嵌蛋白，主要包括2类，VEGF受体-1和VEGF受体-2。受体的膜外部分大约含有750个氨基酸，组成7个与免疫球蛋白相似的Ig结构域，而其膜内部分为酪氨酸，膜内部分与膜外部分连接为单片跨膜区。不同的结构区域存在不同的生物学功能，VEGF受体-1第二个Ig结构域为与配体结合部位，而VEGF受体-2与配体结合区域为第三个Ig结构域，二者在结构上存在明显的相似性。VEGF受体-1主要表达于血管内皮细胞和其他的非血管内皮细胞，如造血肝细胞、巨噬细胞和单核细胞。VEGF受体-2主要表达于早期中胚层区域，为内皮细胞上主要的信号肽受体，介导大部分的生物学功能。因此VEGF受体-2是血管内皮形成的标志性生物学分子。观察发现，尽管多种组织均能表达VEGF受体-2，但是不同涞源的内皮细胞对于VEGF发挥的作用不同，表明不同的组织VEGF受体存在一定的差异，VEGF受体-1多见于胎盘组织、心、脑和肺中，而VEGF受体-2则多见于心、肺、脾、肾中。虽然二者在结构上存在明显的相似性，但是二者信号转导途径和功能却各自不同〔1〕。

3 VEGF分布、理化特性和生物学功能

VEGF广泛分布于自身的各种组织中。研究显示，VEGF亚型在不同组织中表达各不相同，大多数组织能表达两种以上的VEGF，最常见的亚型为 VEGF121、VEGF165，VEGF121常见于胎盘组织;而VEGF165则多见于除胎盘以外的其他各种组织中〔2〕。引起VEGF表达增加的因素较多，其中常见的包括以下几种〔3，4〕:①血氧浓度，缺氧时，VEGF 表达显著增加;②癌基因和抑癌基因对VEGF进行调节;③细胞因子和其他介质对VEGF的影响;④其他因素。不同亚型的VEGF具有不同的理化性，引起差异的原因为差异的原因为蛋白C-末端是否存在外显子7和8编码的氨基酸。研究显示，VEGF121不具有外显子6和7编码的氨基酸，因此其不能与肝素结合，极易扩散。VEGF145只有外显子6编码的氨基酸，不具有外显子7编码的氨基酸，因此其存在部分与肝素结合能力。而其他亚型存在外显子7编码的氨基酸，因此均能与肝素结合。VEGF的功能主要为促进血管内皮细胞增殖，因此其最终的目的是促进血管的血管生成，分析显示，VEGF与血管密度和新生血管密切相关。主要的作用机制为其本身为一种促内皮细胞分裂素，在体内外均能促进内皮细胞分裂、增殖和血管形成。各项分析显示〔5，6〕，其除了促进血管内皮增殖、血管形成外，还具有增加血管通透性、维持血管功能、影响血流动力学和组织愈合。VEGF为目前最强的血管通透剂，主要作用的血管为毛细血管后静脉和小静脉，其发挥作用的特点为快速但是短暂，效果较组胺强5 000倍。

VEGF为一种内生的血管完整和功能维持剂，其发挥作用的主要机制是刺激内皮细胞合成和释放一氧化氮〔7〕。静脉注射VEGF可以显著降低患者血压，发挥作用的主要机制是降低心率及外周阻力，而对心肌收缩力影响较小。VEGF在组织损伤愈合过程中也发挥了一定的作用，创伤发生后，VEGF参与了其血管通透性增大，并且参与了肉芽组织的形成。研究表明，创伤部位VEGF浓度显著升高，并且能够促进肝脏组织的再生，其机制为VEGF能促进创伤部位血液循环，为组织的再生提供充足的营养〔8〕。

4 VEGF与肿瘤血管生成

血管生成在肿瘤的发生与发展过程中都发挥着重要的作用，肿瘤部位血管形成机制非常复杂，具体包括以下几个方面的内容〔9，10〕:(1)血管周围细胞基质的降解;(2)血管内皮细胞出现迁移、增殖;(3)毛细血管出现分化、吻合。VEGF参与了整个过程，肿瘤组织快速生长，导致营养供应不足，在缺氧状态下，细胞表达VEGF显著增加，VEGF局部浓度的升高可以促进新生血管的形成，促进肿瘤的发生、发展。VEGF参与肿瘤血管形成主要与其自身的生物学功能具有显著的相关性，VEGF与其特异性受体结合后，引起受体发生二聚化，膜内部分为酪氨酸激酶区构象改变，激酶活性增加导致底物蛋白发生磷酸化，最终通过信号传导分子的级联反应产生一系列生物学效应。VEGF可以显著增加血管的通透性，因而血浆蛋白外溢，凝结后形成细胞外基质，并且可以促进间质细胞形成促进血管成熟的细胞基质;VEGF的功能主要为促进血管内皮细胞增殖，尤其见于实体肿瘤。新生的血管其通透性显著增大，利于肿瘤细胞获取相应的营养物质，也有利于肿瘤细胞通过血管壁，随着血液循环发生转移。许多研究均显示了VEGF与肿瘤的发生和发展存在密切关系，并且在病变早期即可发现，在多种肿瘤中均检测到了VEGF的表达，新生血管密度越高，其预后越差，因此VEGF对于肿瘤良恶性以及恶性程度的评价具有重要的临床意义。肿瘤发生后，VEGF表达显著增加，而增加的VEGF又反过来促进肿瘤的生长和转移。在临床实践中，对进行VEGF干预可能是治疗肿瘤的手段之一，对于控制肿瘤的生长以及抑制转移均具有重要的意义。

综上所述，VEGF为一种细胞合成和分泌的细胞因子，主要的功能通过各种不同的机制促进新生血管的形成;肿瘤组织中VEGF表达水平显著增加，而增加VEGF水平又反过来促进肿瘤组织的生长和转移。

1 宋姗姗，刘明华.血管内皮生长因子与肿瘤血管生成的研究进展〔J〕.四川生理科学杂志，2010;32(4):167-9.

2 Tsutsui S，Matsuyama A，Yamamoto M，et al.The Akt expression correlates with the VEGF-A and-C expression as well as the microvessel and lymphatic vessel density in breast cancer〔J〕.Oncol Rep，2010;23(3):621-30.

3 刘 兰.血管内皮生长因子对肿瘤血管生成影响的研究进展〔J〕.中国病理生理杂志，2010;26(10):2013-4.

4 赵忠泽.血管内皮生长因子(VEGF)及其受体在胶质瘤血管生成及侵袭中的作用〔J〕.中国医药导报，2008;5(3):18-20.

5 Nishibe T，Dardik A，Kondo Y，et al.Expression and localization of vascular endothelial growth factor in normal abdominal aorta and abdominal aortic aneurysm〔J〕.Int Angiol，2010;29(3):260-5.

6 张 涛，徐惠绵，赵宜良.胃癌组织中VEGF、MMP-9和PCNA表达与胃癌生物学行为的关系〔J〕.实用癌症杂志，2008;23(3):242-5.

7 Patruno R，Arpaia N，Gadaleta CD，et al.VEGF concentration from plasma-activated platelets rich correlates with microvascular density and grading in canine mast cell tumour spontaneous model〔J〕.J Cell Mol Med，2009;13(3):555-61.

8 任洪军，张全安，赵 伟.血管内皮生长因子及其受体与肝癌治疗的研究进展〔J〕.肿瘤研究与临床，2008;20(1):70-2.

9 杨新杰，雷德林，张 圃，等.CD147和MMP-2、VEGF在腺样囊性癌侵袭转移中的作用〔J〕.实用口腔医学杂志，2009;25(3):372-6.

10 Besig S，Voland P，Baur DM，et al.Vascular endothelial growth factors，angiogenesis，and survival in human ileal enterochromaffin cell carcinoids〔J〕.Neuroendocrinology，2009;90(4):402-15.

〔2012-02-14收稿 2012-04-18修回〕

(编辑 袁左鸣)

R34

A

1005-9202(2012)17-3835-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.124

国家自然科学基金(No.30870570);重庆市科技攻关重点项目(No.CSTC2009AB5202)

罗美蓉(1985-)，女，在读硕士，主要从事细胞三维培养和生物传感器的研究工作。