4-甲基-5-甲酰基噻唑的合成

刘彦彬 钟为慧

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014）

医药化工

4-甲基-5-甲酰基噻唑的合成

刘彦彬 钟为慧

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014）

以氯丙酮和硫脲为起始原料，经环合、Vilsmeier甲酰化、重氮化还原得到头孢托仑匹酯关键中间体4-甲基-5-甲酰基噻唑，反应总收率为42.8%。重点考察了Vilsmeier甲酰化反应中双（三氯甲基）碳酸酯(BTC)/DMF用量、反应温度和反应时间对中间体4收率的影响，得出了较佳的工艺条件，并对其反应机理进行了探讨。

4-甲基-5-甲酰基噻唑；头孢托仑匹酯；Vilsmeier反应；双（三氯甲基）碳酸酯

头孢托仑匹酯(cefditoren pivoxil)是第三代头孢类抗菌药物，由日本明治制果公司研制，于1994年以商品名Meiact在日本上市，我国于2001年4月批准片剂上市。头孢托仑匹酯对革兰氏阳性菌及阴性菌具有广泛抗菌谱，临床上有口服剂和注射剂[1]。4-甲基-5-甲酰基噻唑（1）是合成头孢托仑匹酯的关键中间体，根据4-甲基-5-甲酰基噻唑中甲酰基的引入方式不同，将其合成方法可分为3种：氧化法、直接还原法和甲酰化法。（1）氧化法：主要是以4-甲基-5-噻唑甲(乙)醇为原料，用各种氧化剂如PDC[2]、PCC[3]和MnO2[4]等氧化成醛。此法步骤短，产率中等，是目前工业生产上采用的方法之一。但重金属氧化剂产生的铬盐、锰盐难以处理，污染严重，而且重金属残留、过度氧化等副反应使产品质量难以保证。由TEMPO/NaOCl[5]、4-OH-TEMPO/NaOCl[6]组成的氧化体系，产率较高，但原料4-甲基-5-噻唑甲醇不易得。2008年Albanese[7]报道的噻唑乙醇经甲磺酰化、消除、臭氧氧化三步以75%的总收率得到4-甲基-5-甲酰基噻唑，但臭氧氧化反应需在-78℃下进行，过量的臭氧废气易导致环境污染。（2）直接还原法：此法主要以4-甲基-5-噻唑甲酸(酯)为原料，用各种催化剂如ZrO2和铬盐[8]、Pd/BaSO4[9]等催化氢化还原得到醛，也有采用红铝还原法[10]、水合肼还原法[11]、噻唑甲腈经氯化亚锡还原法[12]将4-甲基-5-噻唑甲酸酯转化为醛，总体而言，此法反应条件苛刻，对设备要求高，收率中等。（3）Vilsmeier甲酰化法[13]：传统方法采用三氯氧磷和DMF组成的Vilsmeier试剂，反应完毕将产生的大量磷盐，难以处理，三废量较大。

双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）是一个绿色试剂，在替代光气、二氯亚砜、三氯化膦、三氯氧膦等有毒有害试剂方面有重要的应用。本文对文献[13]的Vilsmeier甲酰化法进行了改进，即以氯丙酮（2）和硫脲为起始原料，经环合得到2-氨基-4-甲基噻唑 （3），然后用BTC/DMF组成新型Vilsmeier试剂对中间体3进行甲酰化反应，得到2-氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑（4），再经NaNO2、H2SO4和NaH2PO2"一锅法"重氮化还原制得4-甲基-5-甲酰基噻唑（1）（Scheme 1）。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

DLSB-3006低温冷却液循环泵,DZF-6050真空干燥箱,Agilent 1100液相色谱仪,Varian NMR-400 MHz型核磁共振仪（CDCl3为溶剂TMS作内标）, Frace DSQ FINNGAN质谱仪。

硫脲、氯丙酮、BTC等试剂均为市售化学纯。

1.2 合成部分

1.2.1 2-氨基-4-甲基噻唑（3）的合成

室温下，往烧瓶中加入硫脲（16.7 g,0.22 mol）和乙醇(140 mL)，搅拌下滴加氯丙酮（18.5 g,0.20 mol），滴毕，升温回流反应3 h后，常压蒸馏回收大部分乙醇，缓慢降温至0℃，搅拌析晶，抽滤，取滤饼，得2-氨基-4-甲基噻唑盐酸盐，然后将滤饼加入到250 mL烧瓶中，加水50 mL，滴加20%NaOH调至pH=9～10，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得化合物3为淡黄色液体17.2 g，收率75.5%，纯度99.2%。

1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ 5.96(s,1H),5.61 (s,2H),2.13(s,3H).

1.2.2 2-氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑（4）的合成

往烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺（27.4 g，0.36 mol）和1,2-二氯乙烷(20 mL)，降温至0~5℃，然后滴加双（三氯甲基）碳酸酯（35.6 g，0.12 mol）的1,2-二氯乙烷（70 mL）溶液，滴毕，保温反应0.5 h，然后滴加2-氨基-4-甲基噻唑（10.0 g，0.09 mol）的1,2-二氯乙烷(20 mL）溶液，滴毕，升温回流反应5 h后，冷却至室温，将反应液倒入100 g冰水中，搅拌水解0.5 h，再用20%NaOH调pH至9～10，用1,2-二氯乙烷萃取，减压浓缩得化合物4，淡黄色固体8.9 g，产率71.6%，纯度98.9%。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.68(s,1H),8.20 (s,2H),3.37(s,2H),2.40(s,3H).

1.2.3 4-甲基-5-甲酰基噻唑（1）的合成[5]

预先将2-氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑（20.0 g，0.14 mol）与20%的硫酸（240.0 g，0.49 mol）混合，制得2-氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑的硫酸盐溶液。

往500 mL烧瓶中加入次亚磷酸钠（29.8 g，0.28 mol）和纯水(80 mL），搅拌溶解，-5℃~-2℃下同时滴加2-氨基-4-甲基-5-甲酰基噻唑的硫酸盐溶液和亚硝酸钠（14.5 g，0.21 mol）水溶液（50 mL），滴毕，升至室温搅拌3 h，乙酸乙酯萃取，然后减压浓缩得14.5 g 4-甲基-5-甲酰基噻唑（1），淡黄色固体。粗品用异丙醇重结晶，得类白色固体13.8 g。产率77. 2%，纯度98.9%。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.14(s,1H),8. 96(s,1H),2.79(s,3H).

2 结果与讨论

2-氨基-4-甲基噻唑（3）及由中间体4重氮化还原制备4-甲基-5-甲酰基噻唑（1）的合成工艺比较成熟。本文重点考察了Vilsmeier甲酰化反应中BTC/DMF用量、反应温度和反应时间对中间体4收率的影响。具体反应式如Scheme 2所示：

2.1 Vilsmeier甲酰化反应中BTC/DMF用量对中间体4收率的影响

设定反应温度为80℃，反应时间为4 h，BTC/ DMF用量对收率的影响见表1。

表1 BTC/DMF用量对中间体4收率的影响Table 1 The effect of amount of BTC/DMF on the yield of 4

理论上，噻二唑环上引入甲酰基只需1当量Vilsmeier试剂即可。但由表1可知，当2-氨基-4-甲基噻唑、BTC及DMF的摩尔投料比为1:0.33:1时，并没有得到产物4，而是得到西佛碱5(entry 1)；当上述投料比提高至1:0.67:2时，也没有得到产物4，而是得到化合物6(entry 2)；继续增加投料比至1:0.8:2.4，有产物4生成，但主要产物仍是化合物6；只有当投料比增至1:1.33:4时，产物4的收率最高，没有分离得到中间体5和6。如果继续增加BTC用量，产率并无多大变化，反而导致副反应增加，增加分离提纯难度。

(E)-N,N-二甲基-N'-(4-甲基噻唑-2-基)甲酰亚胺(5)：淡黄色液体;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.86(d,J=3.8 Hz,1H),8.29(s,1H),3.17(s,3H),3.13(d, J=0.5 Hz,3H),2.57 (s,3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 179.5,161.6,156.4,126.5,41.2,35.3,16.2.

(E)-1-氯-N-(3-(氯(二甲胺基)甲基)-4-甲基噻唑-2(3H)-亚甲基)-N,N-二甲基甲二胺(6)：黄色固体, mp:55.6℃~56.2℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.99(s,1H),6.32(s,1H),3.08(s,1H), 3.05(s,1H),2.95(s,1H),2.87(s,1H),2.29(s,1H).13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ 173.6,162.1,154.9, 148.8,106.3,40.6,36.4,34.7,31.3,17.5;ESI-MS (m/z):170[M+H]+.

2.2 Vilsmeier甲酰化反应温度对中间体4收率的影响

设定投料比2-氨基-4-甲基噻唑:BTC:DMF为1:1.33:4，反应时间为4 h，考察温度对收率的影响，结果见表2。

表2 Vilsmeier甲酰化温度对中间体4收率影响Table 2 The effect of Temperature on the yield of 4

从表2可知，温度在70℃以下时，仅得到化合物5，说明Vilsmeier甲酰化反应须在一定的温度下才可发生。温度在70℃~100℃，化合物4的收率先升高后降低，较佳的温度为80℃。由于Vilsmeier试剂呈强酸性，温度过高易导致噻唑环开环，收率降低。

2.3反应时间对收率的影响

温度为80℃，较佳投料比2-氨基-4-甲基噻唑: BTC:DMF=1:1.33:4时，考察反应时间对收率影响，结果见表3。

表3 Vilsmeier甲酰化反应时间对中间体4收率影响Table 3 The effect of reaction time on the yield of 4

从表3可知，反应时间小于4 h，收率不高，原料反应不完全。延长反应时间，收率降低，主要原因是噻唑环在强酸性环境下会易开环，故较佳反应时间为4 h。

2.4 Vilsmeier甲酰化反应机理探讨

通过对4-甲基-2-氨基噻唑的Vilsmeier甲酰化反应中BTC/DMF用量、反应温度、时间做了系统研究后，本文提出了Vilsmeier甲酰化反应的可能历程（Scheme 3）。

反应由室温升至65℃以下，首先2-氨基-4-甲基噻唑的2位氨基与1当量Vilsmeier试剂反应得到中间体5a，经水解得到化合物5。只有当温度升至65℃~70℃，噻唑环3位氮原子才与另1当量Vilsmeier试剂反应，得到中间体6a，经水解得化合物6。当温度升至80℃时，噻唑环5位的碳才能与1当量Vilsmeier试剂发生甲酰化反应，得到中间体1a，进一步碱性水解得到产物1。由反应历程可得出2-氨基-4-甲基噻唑甲酰化得到产物1至少需要3当量Vilsmeier试剂，而且Vilsmeier甲酰化较佳温度为80℃。

3 结论

本文探索了一条制备头孢托仑匹酯关键中间体4-甲基-5-甲酰基噻唑的新工艺，以氯丙酮和硫脲为起始原料，经环合、Vilsmeier甲酰化、重氮化还原得4-甲基-5-甲酰基噻唑，反应总收率为42.8%。其中较佳的Vilsmeier甲酰化反应条件为2-氨基-4-甲基噻唑 :BTC:DMF=1:1.33:4，反应温度为80℃，反应时间为4 h。该工艺从源头上避免使用环境污染严重的三氯氧磷，具有较好的工业化应用前景。

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Synthesis of 4-Methyl-5-formylthiazole

LIU Yan-bin,ZHONG Wei-hui
（College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China）

Starting from the 1-chloropropan-2-one and thiourea,the key intermediate of cefditoren pivoxil was achieved through cyclization,Vilsmeier formylation and diazotization reduction in an overall yield of 42.8%.The effects of the amount of bis(trichloromethyl)carbonate(BTC)/DMF,temperature and reaction time on the yield of the intermediate 4 were screened to afford the optimized conditions.A plausible mechanism for the formation of 1 from 3 was given.

4-methyl-5-formylthiazole;cefditoren pivoxil;Vilsmeier reaction;bis(trichloromethyl)carbonate

1006-4184（2012）05-0022-04

2011-10-31

刘彦彬（1985-），男（汉族），硕士研究生，主要从事药物中间体合成。