膜分离技术及其装备在中药制药过程中的应用

王艳艳王团结彭 敏

（1.江苏联合职业技术学院连云港中医药分院，江苏连云港222006；2.江苏康缘药业股份有限公司，江苏连云港222001；3.广东省江门市药品检验所，广东江门529000）

0 引言

从18世纪以来人们对生物膜有了初步的认识，Nolle在1748年揭示了膜分离现象。在近200年的发展与认识中，人们对膜分离技术的基本理论有了广泛的认识。在20世纪60年代初，Loeb S和Sourirajan S等在反渗透的理论和应用的研究上取得了重大突破，自此，膜分离技术迅速崛起，发展日新月异。由于膜分离技术具有能耗低、无污染等特点，与传统分离技术的高能耗、污染环境形成鲜明的对比，使得膜分离技术成为分离科学中重要的组成部分，被认为是“21世纪最有前途、最有发展前景的高新技术之一，在工业技术改造中起着战略性作用”。世界上许多国家包括中国在内，都把膜分离技术及其应用列为国家重点发展项目。膜分离技术对许多传统产业的发展起着关键作用，甚至有人预言“谁掌握了膜分离技术，谁就掌握了化学工业的未来”。

随着科技进步和研究的深入，膜分离技术在中药领域的应用与研究越来越受到广泛的关注。随着中药现代化的推行，研究者在中药研究中“除伪存真”，将中药中有害的或非有效成分尽可能除去，或将有效成分或成分群的有效部位富集，以制备作用更好、副作用更小、使用更方便、质量更稳定的药物。这一趋势，也促进了许多原来仅在实验室中从事天然产物研究应用的技术发展，如大孔树脂、聚酞胺以及各种吸附层析、膜分离技术从实验室走进车间。其中，膜分离技术由于其环保、节能的特性，引起了越来越多的中药研究者与生产者的关注。

1 膜分离概述

1.1 膜分离的概念

膜分离是在外界能量或化学位差的推动下，用选择性透过膜作为选择膜，使混合物中的一部分通过选择性透过膜，一部分被截留，并利用各组分透过膜的迁移率不同，达到对混合物进行分离、提纯和浓缩的目的。

1.2 膜分离技术的特点

膜分离技术具有如下特点：

（1）膜分离过程为物理过程，在分离中无需引入新物质，可以节约能源和减少对环境的污染；

（2）大多数膜分离过程不发生相变化，消耗能量低，因此新兴的膜分离技术是一种节能技术；

（3）膜分离过程的工作温度在室温附近，特别适用于对热敏物质的处理，如对果汁以及一些药品的分离；

（4）由于膜分离技术的驱动力为压力差或化学势能差，因此膜分离设备本身没有运动的部件，结构简单，便于操作，易于维修。

1.3 膜分离过程的基本方法及其原理

1.3.1 超滤与微滤

超滤与微滤是根据膜孔径的大小在压力差的作用下进行的筛分过程，可视为用膜作为介质进行过滤的过程。其原理为：在一定的压力差作用下，含有大分子物质和小分子物质的混合液体透过膜时，小于孔径的分子透过膜，被富集起来，而混合物中的大分子物质被截留下来，从而实现对混合物的分离。但是在分离的过程中，大分子物质滞留在分离膜上，导致膜的通量下降非常严重，实际通量低于纯水通量的5%，这主要是由于浓差极化、吸附和阻塞等造成的膜污染。超滤膜能截留直径为5～10μm、分子量在5×102～1×106Da之间的分子，其操作的压差为0.1～1.0 MPa，其主要应用于含大分子和胶状物质等溶液的提纯、分离，也用于气体的分离。微滤膜能够截留直径为0.03～5μm的分子，操作压差为0.01～0.2MPa，用于分离或纯化含有微粒、细菌的溶液。

1.3.2 纳滤

纳滤是介于反渗透和超滤之间的一种膜分离技术，与超滤分离过程一样，纳滤也是以压力差为动力的膜分离过程。其分离机理可以用电荷模型、静电排斥、立体阻碍模型以及细孔模型来描述。其截留物的分子直径在1 nm左右，截留物的相对分子量在200～1 000Da之间。纳滤膜最大的特征为膜本体带有电荷，使得其在很低的压力下具有较高的脱盐率。但是，对于单价离子的脱除率较低，仅在50%～70%。一般情况下纳滤过程所需要的操作压力低于1 MPa，这样降低了对设备的要求，减少投资费用。其次，纳滤膜具有较高的耐压性和抗污染能力。

1.3.3 反渗透

在溶液一侧施加大于溶液渗透压的一定的压力，使得溶剂分子从溶质浓度高的溶液侧透过膜流向溶剂侧的数量大于溶剂分子向溶液侧透过的数量，该过程称为反渗透。其需要满足2个条件：具有选择性透过膜和大于渗透压的静压差。

反渗透膜能够截留分子的直径为0.1～1.0 nm，操作压力一般为1.5～10.5MPa。由于反渗透膜截留的分子较小，这种分离技术广泛地应用于食品、制药工业，以及造纸工业某些有机物和无机物的分离。

1.4 膜分离装备系统

中药提取使用的膜分离系统主要为无机陶瓷膜系统、中空纤维膜系统和有机卷式复合膜系统。在除杂方面，膜分离系统主要为无机陶瓷膜系统和有机卷式复合膜分离系统。

1.4.1 无机陶瓷膜系统

无机陶瓷膜是在大孔径的支撑体表面涂上4～6μm的致密的微孔膜层复合而成，独特的膜层配方配以复杂严格的高温烧结工艺，使得膜层的孔径分布很窄，绝对精度很高，保证提取液中的各种杂质无法轻易透过膜层，对提取液中的大分子杂质去除率高。与有机高分子滤膜相比，由于高温烧结的陶瓷膜为刚性多孔结构，且与酸碱接触时呈惰性，避免了使用高分子滤膜时存在的膜孔易压缩变形、清洗再生困难、清洗剂昂贵、膜片不耐磨易损坏、可靠性不高、浓缩倍数不高、收率不高、使用寿命短和膜更换费用高等致命缺点，目前，其分离精度一般在20～1 200 nm之间，对于不同的分离要求可以选择不同分离精度的陶瓷系统对提取液进行除杂。

陶瓷膜分离系统具有如下特点：

（1）分离精度高，透过液澄清透明，大大减轻后续处理难度；

（2）膜元件耐酸碱极佳，膜使用寿命长；

（3）膜元件强度高，耐磨性好；

（4）PLC上位机全自动化控制，操作简单，极大地降低劳动强度，易于清洗和维护；

（5）膜材料及辅助设备材料均为无污染材料，密封件选用硅胶或聚四氟乙烯，满足药厂生产需求。

陶瓷膜系统对中药提取液进行澄清除杂时，对其进料要求很低，仅需要过滤浸体液中的大渣即可。由于陶瓷膜系统分离精度均匀，其透过液质量稳定。

1.4.2 中空纤维膜系统

中空纤维膜通常用于料液的复滤除杂处理，浸提液经过粗滤后，进一步过滤以提高有效部位的含量，或对水醇沉法的清液进行复滤，提高有效部位的含量。但由于该系统单位膜面积的产能低、膜面流速相对较低、耐污染能力比较弱等缺点，一定程度上限制了该类系统在中药提取中的应用。

中空膜分离系统具有如下特点：

（1）分离精度高，分离效率较高；

（2）可反冲洗操作，降低膜污染累积，实现过滤的连续性运行；

（3）膜系统低压运行，装机总功率小，运行能耗低；

（4）PLC上位机全自动化控制，操作简单，极大地降低劳动强度，易于清洗和维护。

1.4.3 有机卷式复合膜分离系统

有机卷式复合膜的应用主要集中在2点：一是有机卷式超滤系统对来料中的可溶性的物质进一步分离、纯化；二是采用纳滤或反渗透系统对液料进行浓缩、脱小分子。有机卷式膜系统的分离精度更高，主要对提取澄清液中可溶性的有机分子，比如对澄清液中蛋白、多糖等进一步分离，以提高料液的纯度，便于后续工段的精制，该类系统的分离范围限于分子级别。该系统分离类别为深度纯化工段，其进料为提取经过前段的澄清之后的料液—真溶液状态。

有机卷式复合膜分离系统具有如下特点：

（1）分离精度高，涵盖微滤至反渗透，膜芯的品种丰富；

（2）可实现常温或低温密闭操作，避免有效成分活性的热失活现象；

（3）PLC上位机全自动化控制，操作简单，极大地降低劳动强度，易于清洗和维护；

（4）膜芯填装密度高，设备制作紧凑，占地面积小。

2 膜分离技术在中药领域中的应用

2.1 中药制剂用纯水的制取

膜分离技术制备药用纯水已经广泛运用于制药企业，通过粗滤、超滤、电渗析、纳滤、反渗透等，可以有效、稳定、低能耗地去除自来水中的微粒、热原、无机盐等杂质和有害物质。

2.2 中药有效成分的提取、分离和浓缩

药物的提取分离是药品生产尤其是中药生产的重要环节。中药的化学成分非常复杂，通常含有酚类、酮类、无机盐、生物碱、氨基酸和有机酸、皂甙、甾体类和萜类化合物以及蛋白质、多糖、淀粉、纤维素等，除了有效成分之外，往往还有辅助成分和无效成分。因此，最大限度地获得有效成分和减少无效成分是至关重要的。利用某一分子量的截留值的超滤膜获得的滤过液，不同于现在通常所说的“有效部位”，它是一个包含多类成分的更加复杂的体系，可以说是一个“有效部位群”。从这种意义上说，超滤技术更能体现中药及复方的特性，发挥其临床疗效优势。目前，用于药物分离纯化的技术有很多，膜分离技术是比较新兴的一种手段，较之其他的方法也体现出很多优势。

此外，中草药活性成分的含量较低，提取过程较为复杂，而且提取过程中需使用大量的有机溶剂，从而造成严重的污染问题。而采用膜分离技术进行浓缩，不仅可以去除大分子杂质以及其他可沉淀的成分，还可以滤除药液中水分、小分子等杂质，既节省能耗，又提高药品的纯度，比通常所采用的方法效果更为理想。

近些年来，膜分离技术在中药活性成分提取中的应用研究取得了丰富的研究成果。欧阳丽等对利用反萃分散液膜分离提取黄连中的药根碱、巴马汀和小檗碱进行了研究，结果表明，经过液膜分离后，料液中的生物碱高效地被传输进了反萃相，该反萃分散液膜体系对黄连中的药根碱、巴马汀和小檗碱连续传输8 h，分别达到了86%、88%和89%的提取效率。刘志昌等利用膜分离技术分离纯化白藜芦醇，以虎杖苷液态发酵后浓缩，用60%的乙醇以1:8的料液比在常温下提取，过滤得到滤液，然后将滤液用两级膜进行处理，用高效液相色谱（HPLC）法检测白藜芦醇的纯度。经微滤膜处理后白藜芦醇的纯度达30.5%，再经超滤膜处理，纯度达55.8%。该方法可降低生产成本，不使用有毒有害的溶剂，实现清洁生产。王龙德等研究了微孔滤膜和超滤膜从苦楝树皮的微波提取液中膜分离提纯苦楝素的相关膜工艺条件及参数，并筛选出较为理想的聚砜超滤膜。研究结果表明，截留分子量为6 kDa的聚砜UEOS-503超滤膜分离提纯苦楝素的效果要优于截留分子量分别为10 kDa和20～50 kDa的聚砜USIC-503和UPIS-503。为提高苦楝素的纯度和苦楝素转移率，得出超滤膜分离提纯苦楝素优化工艺条件：料液质量浓度为0.369mg/m L，料液温度为35℃，膜操作压力差为0.10 MPa，膜面流速6.17×10-4m/s，膜滤液pH=7.0。在优化条件下，苦楝素的转移率为92.8%，提取液中苦楝素的纯度由0.89%提高到15.22%。焦光联等采用超滤法测定了黄芪多糖的分子量分布，以截留分子量为10 kDa的超滤膜对黄芪多糖进行超滤分离，有效地实现了黄芪多糖提取液中活性多糖成分与大分子蛋白多酚等物质的分离。易克传等选择截留分子量为3.0×104Da的超滤膜有效地分离纯化绞股蓝皂苷，该工艺操作简单可靠，纯化效率高。颜栋美等结合中空纤维膜分离与聚酰胺吸附对金花茶中的茶多酚进行纯化研究，考察了金花茶提取液分别经过分子量为300 Da、100 Da、10 Da、3 kDa的中空纤维膜分离后，茶多酚纯度得到大幅提高。

2.3 废水中有效成分的回收

中药生产中，原药的洗涤液以及提取后的药渣洗涤液，多含有一定量浓度极低的有效成分，往往作为废水直接排放，运用膜技术能很好地回收利用。凌秀菊等对运用纳滤膜技术分离回收金银花蒸馏残渣中绿原酸的过程进行研究，结果表明，残渣液中绿原酸浓度由723.3 mg/L浓缩至17 964 mg/L，浓度提高了24.8倍，绿原酸的纯度由2.8%上升到27.0%，纯度提高了9.6倍，而总可溶性固形物由2.52%增加到6.61%，提高将近3倍。

2.4 中药制剂的制备

2.4.1 浸膏制剂的制备

浸膏制剂作为后续制剂原料，其杂质含量直接影响成品制剂的质量。目前中药浸膏制剂的制备多采用煎煮法或渗漉法提取药材中的有效成分，提取液过滤、低温浓缩成浸膏，浸膏中含多量淀粉、多糖、蛋白质、树脂等杂质，制取的固体制剂，存在崩解缓慢、服用量大等缺点，膜分离技术在解决这些问题方面提供了新的途径。赵宜江等研究表明，超滤法可以去除药液中淀粉、树胶、果胶、黏液质、蛋白质等可溶性大分子杂质，减少浸膏剂的服用量，在保证有效成分含量基本相同的前提下，浸膏体积缩小为原来的1/3～1/5，且浸膏干燥容易，吸湿性小，添加赋形剂少，节约大量有机溶剂和相应回收设备，缩短生产周期，减少工序及人员，节约热能。

2.4.2 中药口服液的制备

在中药口服液生产中，传统的生产工艺采用水提醇沉法，由于成品中存在少量胶体、微粒、鞣质等，在使用过程中久置会出现明显的絮体沉淀物，影响药液的外观性状及质量。而采用微孔滤膜或超滤工艺去除其中的杂质后，可使口服液达到很高的纯度。朱才庆等探讨膜分离金钱通淋口服液时不同膜组件及操作参数对膜分离效果的影响。通过采用不同截留分子量的膜组件、操作参数的正交设计，以研究与总黄酮相关的各种指标，考察不同膜组件及操作参数对膜分离效果的影响。结果显示截留分子量为20 kDa的PS膜具有较好的膜分离效果，选择压力0.08 MPa、料液温度40℃、进料流速2.8 L/m in的操作参数工作效率更高，但对干膏中总黄酮含量没有显著性影响。新工艺制备的口服液色泽好，澄清度大为改善，且具有良好的药效作用。冯敬文等探讨膜分离技术应用于小儿清热利肺口服液制备的可行性。以药材的水提液、未加糖浆的总混药液和加入糖浆的总混药液为研究对象，以浊度作为药液澄清度的考察指标，并以绿原酸与盐酸麻黄碱的保留率、鞣质和固形物的清除率以及膜通量变化为指标评价膜滤工艺。结果微滤可显著改善药液的澄清度，陶瓷膜滤过效率高于振动膜滤过效率。焦光联等采用微滤、超滤膜技术对新生化口服液制备进行了研究，通过考察操作压力、运行温度等对膜渗透通量的影响，得出最佳操作压力为0.1MPa，温度35℃，进料流速4 L/s，为进一步中试实验提供一定的依据。

2.4.3 缓释药物制备

用渗透性膜将药物包覆起来，膜上开微孔，进入胃肠道后，胃肠液水分经膜渗透而进入膜内溶解药物，在渗透压作用下，药液从微孔随渗透的进行而缓慢压出，达到缓释的目的，这是新型缓释药物的热门研究领域。

2.4.4 中药注射液制备

贺立中等采用2步超滤法制备伸筋草注射液，先用截留相对分子量10～30 kDa的超滤膜，除去大分子杂质，再用截留相对分子量6 kDa的超滤膜除去小分子杂质及制备过程中加入的氯化钠，制备得到的注射液收率高、澄清度好，氯化钠含量从5%降到1%，流程简单，易批量生产。薛东升等通过考察超滤前后细菌内毒素检测、脱色效果、指标性成分（黄芩苷、熊去氧胆酸、氨基酸、总固体）透过率和指纹图谱相似度评价，对超滤膜进行筛选，并以膜渗透通量为指标，对超滤参数进行优选。用灵敏度为0.25 EU/m L的鲎试剂检查，饮用水通过截留相对分子量为10 kDa、8 kDa、5 kDa、3 kDa的膜后均符合注射用水内毒素标准要求，不同孔径超滤膜对药液色泽、黄芩苷、熊去氧胆酸、总固体透过率影响较大，对氨基酸透过率和指纹图谱相似度影响较小；在泵转速250 r/m in、操作压力193.06 kPa、药液温度40℃时膜渗透通量最大。结果显示选择截留相对分子量为5 kDa的超滤膜能有效去除细菌内毒素，改善痰热清注射液颜色，对注射液整体化学成分影响不大，指标性成分含量及指纹图谱相似度符合痰热清注射液质量标准。孙晶波等采用正交试验法考察不同孔径的超滤膜、操作压力、泵转数、药液温度对膜通量和细菌内毒素的影响，采用紫外可见分光光度法和HPLC法考察既定的超滤膜前后5批冠心宁注射液药液总酚酸含量及指纹图谱的变化情况。结果表明，当采用10 KD膜超滤、药液温度40℃左右、泵转速280 r/m in、操作压力为0.05MPa时，膜渗透通量大，细菌内毒素降低明显；5批产品超滤膜前后的指纹图谱相似度在0.8以上，超滤膜后的药液总酚酸含量平均值58mg/m L，在可接受范围内。选择截留相对分子量为10 kDa的超滤膜能有效降低冠心宁注射液中的细菌内毒素，膜的孔径对膜通量和细菌内毒素有显著影响，使用超滤对冠心宁注射液的整体化学成分影响不大，且有效成分含量符合冠心宁注射液质量要求。

3 膜分离技术存在的主要问题

3.1 膜易污染、难清洗

在中药分离纯化领域，中药提取液黏度大，大分子杂质含量多，极易在膜表面形成黏附层，堵塞膜孔，造成膜污染，膜通量锐减，极大地影响膜的使用周期和寿命。而现有的清洗方法难以达到很好地恢复膜通量的效果。因此，选用适宜的药液预处理方法和膜清洗工艺是膜技术应用的关键。

3.2 膜分离技术的基础理论研究薄弱

由于膜材质及膜分离的生产工艺性能有限，膜分离技术在中药领域的应用也缺乏系统的理论研究，目前还没有适合于中药体系分离的膜成套设备，严重影响了膜分离技术在中药领域中的工业化应用进程。

3.3 浓差极化现象

浓差极化是膜分离技术普遍存在的一个问题，极大地影响膜的通透速率和截留性能。目前一般采用提高料液温度、流速、脉冲流动、磁力搅拌等方法，在过滤各阶段分别采用恒速和恒压滤过，或与其他分离方法如澄清法、离心分离法联用。

3.4 膜材料有待开发

目前在膜分离技术的应用过程中，主要存在膜使用寿命短、通量衰减、膜污染及其清除等问题。因此，开发耐污染、抗劣化和低成本的膜材质是推广膜分离技术在中药领域中应用的一个重要方向。

4 结语

膜分离技术作为一门新兴的分离技术，相比传统方法已经显示出其独特的优势，表现出极好的发展前景。但由于其在中药生产领域的应用研究还不够深入，一些工艺和技术问题还有待解决，以达到大规模生产应用的目的。但总体来说，膜分离技术在中药领域的应用越来越广。随着学者对膜分离技术不断系统深入地研究，以及为适应人们对提高医药产品质量和降低生产成本的需求而不断开发出适合于不同药物成分的新型膜材料、新型膜分离过程及膜集成技术，有理由相信膜分离技术必将取代传统分离技术成为医药领域应用的热点，在促进我国中药现代化和工业化生产方面发挥更重要的作用。

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