葛根芩连汤治疗2 型糖尿病的研究进展

★ 李颖萌 范雪梅 王义明1， 梁琼麟 罗国安1，＊＊ (1.江西中医学院 南昌330004;.清华大学化学系 北京100084)

葛根芩连汤出自张仲景所著《伤寒论》，主要用于治疗太阳病邪热内传、大肠传导失司所致的下利，善于清利肠胃湿热［1］。作为经方，现代医家溯本求源，灵活运用，将其应用于2 型糖尿病的治疗，并取得良好临床疗效［2－3］。近年来有关葛根芩连汤治疗2 型糖尿病的研究多有报道，现结合葛根芩连汤的化学成分就其治疗2 型糖尿病的主要药理作用:调节糖代谢、调节脂代谢、改善胰岛素抵抗、改善氧化应激的作用进行综述，为葛根芩连汤的全面开发和利用提供参考。

1 化学成分

1.1 葛根芩连汤

葛根芩连汤由葛根、黄芩、黄连、甘草4 味药组成，化学成分复杂。宋氏等［4］采用高效液相色谱法(HPLC)，建立了葛根芩连汤的HPLC 指纹图谱。对指纹图谱进行分析，共得到12 个明确化学成分的色谱峰，12 个色谱峰所代表的化合物为:葛根素、大豆苷、甘草苷、黄芩苷、药根碱，汉黄芩苷、大豆苷元、巴马汀、小檗碱、甘草酸、黄芩素、汉黄芩素。

1.2 葛根

葛根中的化学成分主要为异黄酮类、三萜皂苷类、甾体类、香豆素类化合物等。其中，异黄酮类化合物的研究最多［5］，主要包括:大豆苷元、大豆苷、葛根素、金雀异黄素、金雀异黄素苷等［6］。

1.3 黄芩

黄芩的主要化学成分为黄酮类、挥发油类、萜类化合物等［7］。黄酮类化合物主要为黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素－5 －O－β－D－葡萄糖苷等［8］。

1.4 黄连

黄连中的化学成分以异喹啉类生物碱为主，如小檗碱、药根碱、黄连碱、掌叶防己碱、甲基黄连碱、巴马汀等［9］。

1.5 甘草

甘草的主要化学成分为黄酮类、三萜类、香豆素类、氨基酸类、生物碱类、有机酸类化合物等［10］。甘草中的黄酮类物质主要为甘草黄酮、异甘草黄酮、甘草素、异甘草素等;三萜类物质包括甘草酸、甘草次酸等［11］。

2 药理作用

葛根芩连汤治疗2 型糖尿病的主要药效成分为黄酮类、生物碱类、三萜类化合物等。这些化合物在调节糖代谢、调节脂代谢、改善胰岛素抵抗、改善氧化应激方面具有较好疗效，提示葛根芩连汤治疗2型糖尿病的机制可能与其调节糖代谢、调节脂代谢、改善胰岛素抵抗、改善氧化应激的作用相关。

2.1 调节糖代谢的作用

葡萄糖在葡萄糖激酶或己糖激酶的作用下进行氧化磷酸化，生成6 －磷酸葡萄糖，进行进一步糖代谢，包括以下途径:(1)合成肝糖元和肌糖元;(2)三羧酸循环;(3)糖酵解等。胰岛素分泌不足时，葡萄糖激酶、己糖激酶、肝糖元合成酶的活性降低，葡萄糖的氧化磷酸化作用减弱，肝糖元合成减少，导致了高血糖的发生［12］。

葛根芩连汤中小檗碱和黄连碱是其调节糖代谢的主要药效成分。欧阳氏［13］探讨了小檗碱对大鼠糖代谢的影响，研究结果显示，小檗碱能增强肝脏葡萄糖激酶活性，促进肝糖元合成，调节糖代谢。时氏［14］以肝癌细胞HepG2 和大鼠骨骼肌细胞L6 为研究对象，评价了黄连碱对细胞糖代谢的影响，结果显示:黄连碱能抑制线粒体呼吸链复合酶Ⅰ的功能，降低线粒体膜电位，促进葡萄糖转运及氧化磷酸化用。提示黄连碱有改善细胞糖代谢的功能。

2.2 调节脂代谢的作用

当机体摄入过多脂肪，形成脂代谢异常时，脂毒性将损伤胰岛β 细胞，诱导细胞凋亡和胰岛功能衰竭，加重高血糖病症，推动2 型糖尿病的发展［15］。因此，脂代谢异常在2 型糖尿病的发展中具有重要意义。

糖尿病患者的脂代谢异常伴随着甘油三酯、低密度脂蛋白、游离脂肪酸含量的升高，高密度脂蛋白水平的降低。陈氏等［16］探讨了葛根芩连汤对四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的保护作用，研究结果显示，葛根芩连汤能显著降低血清中的甘油三酯，升高高密度脂蛋白。提示葛根芩连汤可能通过调节脂代谢发挥治疗糖尿病的作用。赵氏等［17］研究发现，葛根芩连汤有效部位群能降低代谢综合征大鼠的血浆游离脂肪酸、甘油三酯、低密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白水平，降低腹腔内脂肪重量与体重的比值。提示葛根芩连有效部位可显著改善代谢综合征大鼠的脂代谢紊乱。葛根芩连汤中以葛根素、黄连素、甘草黄酮为调节脂代谢的主要药效成分。

有研究结果显示［18－19］葛根素和黄连素能显著降低2 型糖尿病动物的甘油三酯，总胆固醇，低密度脂蛋白，游离脂肪酸水平。提示葛根素和黄连素可通过改善2 型糖尿病大鼠的脂代谢紊乱，发挥治疗2 型糖尿病的作用。Aoki 研究结果显示［20］甘草黄酮可抑制小鼠腹部脂肪的积累，对于饮食引起的肥胖有调节作用，其机制可能与甘草黄酮抑制肝细胞中脂代谢基因表达有关。

2.3改善胰岛素抵抗的作用

胰岛素抵抗是指胰岛素介导的葡萄糖摄取、葡萄糖代谢能力减弱，胰岛素的生物效能降低的症状。胰岛素抵抗是2 型糖尿病发病的主要因素。改善胰岛素抵抗是治疗糖尿病，降低糖尿病血管并发症发生率，提高糖尿病患者生存质量的关键［21］。

糖尿病患者的胰岛素抵抗症状伴随着糖耐量减退，血清胰岛素含量升高，胰岛素敏感指数降低等症状。潘氏探讨了葛根芩连汤对多种动物模型胰岛素抵抗的影响，结果显示:葛根芩连汤能改善胰岛素抵抗大鼠的糖耐量减退症状［22－23］，有改善大鼠胰岛素抵抗的作用。

葛根芩连汤中葛根、黄芩、黄连改善胰岛素抵抗的作用多有报道。刘氏［24］通过建立胰岛素抵抗的细胞模型，探讨了葛根素、大豆苷、药根碱对胰岛素抵抗的改善作用。研究结果显示，葛根素、药根碱能促进葡萄糖消耗量，且作用呈剂量依赖性。大豆苷改善胰岛素抵抗的作用则无明显剂量依赖性。王氏［25］等应用高浓度的游离脂肪酸诱导HepG2 细胞的胰岛素抵抗模型，研究小檗碱对胰岛素抵抗的干预作用。结果表明:小檗碱可以改善高浓度脂肪酸诱导的胰岛素抵抗。有研究显示［26］黄芩苷可以显著降低2 型糖尿病大鼠的血清胰岛素，提升胰岛素敏感指数，改善胰岛素抵抗症状。

2.4 改善氧化应激的作用

机体血糖升高会导致糖酵解途径增加，进入线粒体的还原当量增多，线粒体膜电位增加，活性氧簇(ROS)增多。ROS 超过机体的清除能力时，即形成氧化应激。氧化应激将直接损伤β 细胞，诱导β 细胞凋亡，促进糖尿病的发生发展［27］。因此，在糖尿病治疗中，应注意抗氧化剂对胰岛β 细胞的保护作用。

氧化应激的发生伴随着活性氧簇的增多，氧化应激产物的增加。陈氏［16］采用FRAP 法和DPPH法测定了葛根芩连汤全方及组方单味药的抗氧化活性，结果表明，葛根芩连汤能清除自由基，具有一定的抗氧化能力，且复方的抗氧化活性高于单味药。葛根芩连汤的抗氧化作用以葛根素、黄芩苷、黄芩素、甘草次酸、甘草黄酮为主要药效基础。

Waisundara［28］应用黄芩苷治疗2 型糖尿病大鼠，观察黄芩苷对大鼠抗氧化酶基因表达的影响。结果表明，黄芩苷能上调抗氧化酶基因的表达，降低氧化应激标志物的含量，阻碍高血糖介导的氧化应激，发挥保护机体的作用。体外实验表明［29］，甘草次酸对羟自由基和超氧阴离子自由基均有较强的清除能力，且作用呈剂量依赖性。有研究显示［30－32］葛根素、黄芩素和甘草黄酮均能显著提高2 型糖尿病大鼠的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽－过氧化物酶(GSH－Px)、降低丙二醛(MDA)含量。提示葛根素、黄芩素和甘草黄酮可显著提高2 型糖尿病大鼠的抗氧化能力，减轻自由基对糖尿病大鼠组织的氧化损伤，延缓糖尿病及其并发症的发展。

3 问题与展望

目前关于葛根芩连汤调节糖代谢的研究，主要集中于葛根芩连汤对葡萄糖激酶、己糖激酶、肝糖元合成酶的影响。2 型糖尿病的糖代谢是一个极其复杂的过程，胰岛素不足会影响糖代谢过程中多种酶(如磷酸果糖激酶、柠檬酸合成酶、丙酮酸羧化酶等)的活性。因此，葛根芩连汤对糖代谢的调节作用机制有待进一步的研究。此外，糖尿病大鼠的脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及氧化应激症状会影响一系列细胞因子、炎症因子、免疫相关基因的表达，如瘦素、白细胞介素6(IL －6)等。因此，葛根芩连汤对机体基因表达的影响有待进行深入研究。

葛根芩连汤的化学成分和药理作用仍在不断的探索研究中。基于目前葛根芩连汤的研究现状，葛根芩连汤的分子药理学研究存在较大的发展前景。从分子层面、基因表达角度阐释葛根芩连汤治疗2型糖尿病的作用机理，有助于葛根芩连汤的全面开发和利用。

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