药物临床研究中涉及药事管理和法律问题的探析

王准，赵蓓，宋民宪

·药事管理·

药物临床研究中涉及药事管理和法律问题的探析

王准，赵蓓，宋民宪

目的：分析药物临床研究中涉及的法律问题，为规范我国已上市药品的临床研究行为和再评价提供参考。方法：采用文献研究和案例分析法，检索医药期刊所发表的药物临床研究文献，分析各案例文献中临床研究其行为的合法和涉及的法律问题。结果：期刊中所发表的临床研究文献以为优化用药方案而对已上市药品开展临床研究居多，但相当数量的药物临床研究行为因未明确是否经过伦理审查、知情告知以及相关审批而涉嫌侵权，并有可能构成医疗事故。结论与建议：尽快制定药品上市后再评价法规体系并落实相关措施，规范和限制药物临床研究机构和临床研究行为，以及已上市药品扩大适应症、改变用法等临床研究行为。

药物临床研究；已上市药品；再评价；侵权；医疗事故

药物临床研究是医疗机构常见的一种行为，因新药注册、仿制药品注册、中药品种保护、对已上市药品、药物治疗方案等对患者进行临床研究，以验证或者观察其疗效和不良反应等，涉及政府行政管理部门、患者、医疗机构、医师之间的诸多法律关系，本文拟从药事法律角度出发，以医药期刊中发表的药物临床研究文献为例，探讨我国有关药物临床研究中存在的问题，以进一步加强药物临床研究的规范，保证患者的权利。

1 定义

本文所指药物指为了药品上市注册或者医疗机构制剂注册而进行的临床研究，以及已上市药品的临床研究。所指临床研究系指为了验证或者证明试验药物疗效、安全性进行的人体试验，其中包括了前瞻性药物临床研究和回顾性临床药物研究。以注册为目的药物临床研究一般需要按照随机、双盲、对照等医学临床研究原则将受试者分为治疗组和对照组进行试验，而后者一般是对临床使用的已上市药品的情况进行科学分析，作出相关结论。

2 药物临床研究的药事法律规定

2.1 临床研究的相关审批规定

《药品管理法》第二十九条规定：研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。

卫生部《医疗机构药事管理暂行规定》第二十条规定：医疗机构开展新药临床研究必须严格执行国家卫生行政部门和国家药品监督管理部门的有关规定。未经批准，任何医疗机构和个人不得擅自进行新药临床研究。违反规定者，将依法严肃处理，所获数据不得作为新药审批和申报科技成果依据。

2.2 临床研究的知情同意和伦理审查

我国《药物临床试验质量管理规范》第4条规定：所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。第三章中规定了受试者的权益保障，其中第8条明确规定，在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。

《执业医师法》第二十六条规定：医师进行实验性临床医疗，应当经医院批准并征得患者本人或者其家属同意。

国家食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法》第二十一条规定：医疗机构制剂的临床研究，应当在获得《医疗机构制剂临床研究批件》后，取得受试者知情同意书以及伦理委员会的同意，按照《药物临床试验质量管理规范》的要求实施。

当事人为药品注册所进行的临床药物研究中新药和仿制药品、医疗机构制剂已经按照法律规定进行了行政审批，在临床研究前临床方案经伦理委员会审查同意，并向受试者履行告知义务，签订了合同，一般情况下免除患者所有因参加临床研究的费用。为中药品种保护所进行的药物临床研究按照《中药品种保护条例》规定不需要行政审批，均必须通过伦理委员会审查，向受试者履行告知义务，并签订协议。经过多年管理，此类临床研究在形式上基本得到规范。

2.3 临床研究可能涉及的侵权责任

《民法通则》第四条规定：民事活动应当遵循自愿、公平、等价有偿、诚实信用的原则。

《侵权责任法》第六条规定：行为人因过错侵害他人民事权益，应当承担侵权责任。根据法律规定推定行为人有过错，行为人不能证明自己没有过错的，应当承担侵权责任；第五十四条规定：患者在诊疗活动中受到损害，医疗机构及其医务人员有过错的，由医疗机构承担赔偿责任；第五十五条规定：医务人员在诊疗活动中应当向患者说明病情和医疗措施。需要实施手术、特殊检查、特殊治疗的，医务人员应当及时向患者说明医疗风险、替代医疗方案等情况，并取得其书面同意；不宜向患者说明的，应当向患者的近亲属说明，并取得其书面同意。

《医疗事故处理条例》规定：医疗机构及其医务人员在医疗活动中，违反医疗卫生管理法律、行政法规、部门规章和诊疗护理规范、常规，过失造成患者人身损害属于医疗事故。据此，未按照有关规定，并履行告知义务而造成患者人身损害的，权利人可以按照医疗事故处理程序请求救济。

3 药物临床研究中法律问题分析

但是，对已上市药品进行的药物临床研究中存在诸多问题，本文对公开发表的部分药物临床文献进行收集和分析，以归纳出带有普遍性的缺陷。

3.1 案例收集

随机选择《中国新药杂志》收载4篇药物临床研究文献作为案例。例1：《静脉注射伊布利特转复心房颤动、心房扑动的中国多中心随机对照临床研究》[1]，该研究为II期临床研究，采用前瞻性随机对照研究方法，比较该研制中的药物与国内另一已上市药物的疗效与临床安全性；例2：《顺苯磺酸阿曲库胺不同给药方式对心脏体外循环术后拔管的影响》[2]，该研究将纳入研究的36例患者分别予不同给药方式，探讨待评价药物不同给药方式对心脏体外循环术后拔管的影响；例3：《不同时间点应用帕瑞昔布钠对腭咽形成术患者术后镇痛效果的影响》[3]，该研究将患者随机分为3组，即全身麻醉诱导前用药组、术毕用药组,以及普通全麻作为对照组，观察不同麻醉方法、不同时间点注射待评价药物对腭咽形成术患者术后镇痛效果的影响；例4，《XELOX方案与FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌75例》[4]，该研究观察和比较了应用XELOX和FOLFOX4两种方案治疗75例晚期结直肠癌的近期疗效和毒副反应。

同时，在研究中还收集关于17篇鸦胆子油乳注射液临床研究文献。

3.2 临床研究收集案例涉及的药品管理和法律问题分析

药品是治疗疾病的主要物质和手段之一，实验性临床医疗应该包括药品的实验性临床。一般情况下，患者与所就诊医疗机构存在的是一种合同关系，对患者进行药物临床研究显然不是患者和医疗机构之间的要约和承诺，违背此目的，对患者进行药物临床研究可以认为是违法和违约行为。如果与患者签订药物临床试验知情同意书，则可能形成另一种形式的合同，即在充分保障患者权利的基础上，与受试者签订和履行一项民事协议是合法的，虽然试验结果也可能不一定对患者有益，但是患者自愿为了医学科学作出贡献，也应该是法律允许和鼓励的。但如果没有征得患者本人或者其家属同意，则可能构成侵犯了患者的知情权，造成患者人身损害属于医疗事故，没有造成人身损害的属于违约行为，造成人身损害和财产等其他损失的也可以以侵权为由请求赔偿。

而事实上，大量医学期刊上对已上市药品的临床研究报道并不符合有关法律、法规、规章的规定。在上述案例中，对新药进行临床研究需要经过政府部门的审批，例1中表述有该研究为新药的II期临床研究，其中试验组使用的是某药厂“研制”的富马酸伊布利特注射液，而对照药为另一药厂“生产”的药品，尽管在文中未加交待，但按照目前管理要求可以推定该临床研究是经过了审批，并履行了伦理委员会审查和告知义务，即是合法的。例2是对已上市药品的临床研究，且明确表述该临床研究获得伦理委员会的批准，取得全部受试者的知情同意书。作为一项民事行为，双方意思表示一致，如果是为了患者利益和科学研究，验证一种更好的给药方案，应该符合了法律原则规定；但该文对是否按照《执业医师法》规定经过医院批准未加说明。例3也是为优化给药方案而对已上市药品进行的临床研究，但未注明是否经过伦理审查、知情告知和医院审批。如果该研究确未全面履行上述程序，而设立对照组进行临床研究，违反了《侵权责任法》规定，侵犯了患者的知情权、选择权等，属于违反法律规定和民事行为基本原则的行为。另外，例2、例3中从研究实施过程分析，应属前瞻性研究。例4是对两种联合用药给药方案的临床研究，未注明是否经过伦理审查、知情告知和医院审批，无法判断为前瞻性还是回顾性研究。

上述案例中，除例1为新药的II期临床研究外，其它均为对已上市药品的临床研究，此类情况在临床中较为常见，由于新药临床研究的局限性，尽管药品已获得审批上市，仍然需要进行再评价，特别是个体给药、扩大人群用药、联合用药、联合治疗等确实需要进行临床研究。但是，例2、例3中进行前瞻性临床设计，将患者分为治疗组、对照组的作法仍然涉嫌违法侵权，因为对药物进行前瞻性的人体研究应该有必要的临床前安全性和有效性预判作保障，一般情况下，医师和大多数医疗机构不具有进行这样的能力和条件；如果未经所在医院批准，并告知患者的情况下，将患者分组对已上市药品进行前瞻性临床研究违反法律规定，可以构成对患者的侵权或者违约。回顾性药物临床研究即不将患者随机分组，接近于正常情况下的用药，在不公开患者隐私的情况下是符合法律规定的，但是此类研究报道很少。

17篇鸦胆子油乳注射液临床研究文献中，在药品标准或者说明书适应症、用法用量之外对药品进行临床研究的文献报道占多数。国家药品标准收载的鸦胆子油乳注射液规定用于肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤，而近5年来有关其临床研究文献除了少数报道属于研究药品标准收载病种之外，较多的在药品标准规定的适应症以外，如膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、脑转移癌、尖锐湿疣、口咽粘膜炎、直肠炎等，并且其用法用量与药品标准规定多有差异[5～21]。

另外，已发表的临床研究文章基本上是正结果的报道，由此，可以预测还有相当部分的负结果没有报道，可能造成人身伤害的药物和实际违约现象也不是个别。在上市药品标准或者药品说明书标明的适应症、用法用量之外进行前瞻性临床研究，还有可能符合《医疗事故处理条例》关于医疗事故的界定，即医疗机构及其医务人员在医疗活动中，违反医疗卫生管理法律、行政法规、部门规章和诊疗护理规范、常规，过失造成患者人身损害的事故属于医疗事故。

4 结论与建议

4.1 规范药物临床研究机构和临床研究行为

药物临床研究属于临床实验性临床医疗的内容之一，目的只能是为了患者利益，并且有充分的依据，使受试者有尽可能的安全性和治疗效果保证，而不是单纯以研究为或者其他目的为主。此外，由于并不是所有医院都具备进行实验性临床医疗的条件，因此法律或者法规、规章应该进一步明确可以进行药物临床研究医疗机构的基本要求。

对已上市药品设立对照组进行前瞻性临床研究现象较为常见，但由于研究者缺乏相应的行为能力和权利能力，单个机构，少量样本的研究也不具有科学性和可信性，研究过程和真实性也没有严格的监管，其结果的价值是有限的，故不足以推广和作为临床用药依据；且未经所在医院批准并告知患者的情况下，将患者分组对已上市药品进行前瞻性临床研究，可构成对患者的侵权或者违约。综上，此类研究行为不符合医学和药学研究的要求而不具科学性，且有可能涉嫌侵权，应明确加以规范和限制，也不能作为评定职称和申报成果的证明。

4.2 限制已上市药品扩大适应症、改变用法等临床研究行为

由于上市前药品研究的局限性，对已上市药品的疗效、安全性进行持续的评价是客观需要，即使在药品标准或者说明书范围内使用药品也需要医师对联合用药、联合治疗、个体用药等效果进行观察、总结，一般属于药物治疗学范畴。《中国药典》凡例中亦说明用量系指成人一日常用剂量，必要时可根据需要酌情增减。药品标准、药品说明书中适应症、用法用量一般是针对成人，对于老人、儿童、孕妇等特殊人群的临床用药以及联合用药时剂量应该遵循一定的原则确定，并需要医师临床进行探索和积累经验。《中国药典》一部凡例还规定：药材及制剂的功能与主治系以中医或民族医辩证施治的理论和复方配伍用药经验为主所作的概括描述，作为用药的指导。但是，设立对照组的方式对已上市药品进行扩大适应症，改变用法等的前瞻性临床研究缺乏法律依据，也违背医学伦理的要求。

4.3 尽快制定药品上市后再评价法规体系和并落实相关措施

《药品管理法》第三十三条规定：国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价。但我国目前除制定了《药品不良反应报告和监测管理办法》和监测期药品管理要求外，没有完整的药品上市后再评价法规体系和技术要求，政府部门、企业、医疗机构、社会等各自承担的职责不明确，药品上市后再评价的内容、技术原则、实施方式、工作程序、药品再评价与药品注册管理的关系等也没有明确的规定，一定程度上导致了我国再评价工作滞后，影响了药物的有效管理和利用。医疗机构及医务、科研人员出于合理用药目的对上市药品进行的临床研究，往往缺乏法律依据甚至面临侵权。

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(责任编辑：何瑶)

Analysis of issues involving pharmaceutical administration and legal problem in drug clinical study

WANG Zhun, ZHAO Bei, SONG Min-xian//(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, China)

Objective:To provide the reference for regulation of the clinical research behavior and drug reevaluation of postmarket drug in China by analyzing the laws and rules involved in drug clinical research.Method:By documentary research and case analysis, clinical study literatures in the medical journal were retrieved, and the legitimacy and the involving legal problems of clinical research were analyzed.Result:In the published clinical research literatures, the majority researches of post-market drug were designed to optimize regimen. But the ethical review, informed consent and relevant approval were not made clear in most drug clinical researches which may involve alleged infringement or induce a medical negligence.Conclusion:The formulated laws and regulations system of reevaluation for post-market drug should be made as soon as possible, and the relevant policies should be carried out to regulate and restrict the relevant organizations` behavior, the behavior of expanding indications, and changing usage etc in drug clinical research.

Drug clinical research; post-market drug; reevaluation; tort; medical negligence

R 951

A

1674-926X(2014)04-013-04

成都中医药大学药学院，四川 成都 611137

王准，女，助教，主要从事药事管理研究Tel:13880412663 Email:806186686@qq.com

宋民宪（1954-），男，教授、律师，主要从事药事管理研究（法学方向）Email:songminxian@aliyun.com

2014-03-01