两性霉素B联合伊曲康唑治疗恶性血液病合并肺部侵袭性真菌病的临床观察

刘延方 王树娟 王冲 王伟琼 郝倩倩 孙慧 马杰

郑州大学第一附属医院血液科，河南 郑州 450052

两性霉素B联合伊曲康唑治疗恶性血液病合并肺部侵袭性真菌病的临床观察

刘延方▲王树娟 王冲 王伟琼 郝倩倩 孙慧 马杰

郑州大学第一附属医院血液科，河南 郑州 450052

目的评估两性霉素B联合伊曲康唑治疗恶性血液病合并肺部侵袭性真菌病的临床疗效及安全性。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院2011年7月～2013年7月间收治的恶性血液病合并肺部侵袭性真菌病144例，其中接受两性霉素B联合伊曲康唑治疗者44例，单用两性霉素B者40例，单用伊曲康唑者60例，观察并比较其疗效和安全性。结果联合组、两性霉素B组、伊曲康唑组的总有效率分别为79%、55%和52%，联合组与两性霉素B组、伊曲康唑组比较差异均有统计学意义（P=0.023、0.004）。联合组、两性霉素B组的低钾血症发生率高于伊曲康唑组（P=0.021、0.004），余不良反应三组间无明显差异。结论两性霉素B联合伊曲康唑治疗恶性血液病合并肺部侵袭性真菌病的疗效优于两性霉素B或伊曲康唑单药治疗，不良反应无明显增加。

恶性血液病；肺部侵袭性真菌病；两性霉素B；伊曲康唑；联合抗真菌治疗。

近年来，侵袭性真菌病的发病率明显上升，成为恶性血液病患者常见的并发症及致死原因之一。目前单药抗真菌治疗的总体疗效仍不乐观，关于联合抗真菌治疗的研究日益增多。本文回顾性分析恶性血液病合并肺部侵袭性真菌病144例，其中应用两性霉素B联合伊曲康唑治疗者44例，单用两性霉素B者40例，单用伊曲康唑者60例，观察并比较联合抗真菌治疗与单药治疗的疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1 研究对象

▲通讯作者：刘延方，E-mail：liuyfzhzh@163.com

2011年7月～2013年7月郑州大学第一附属医院血液科收治的恶性血液病合并肺部侵袭性真菌病144例，恶性血液病的诊断按相关文献标准[1]确诊。

1.2 诊断标准

根据“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则 （第四次修订版） 解读”[2]进行分层诊断，将研究对象分为确诊、临床诊断、拟诊及未确定病例。

1.3 治疗方法及分组

两性霉素B联合伊曲康唑组（联合组）：两性霉素B针第1天5 mg，以后每天增加5 mg，若能耐受逐渐增加至（0.4 mg/kg·d）；伊曲康唑针200 mg/次，第1、2天每天2次，第3天起每天1次，待两性霉素B加至负荷量后序贯

为口服伊曲康唑口服液200 mg/次，每天2次。两性霉素B组：两性霉素B针第1天5 mg，以后每天增加5 mg，若能耐受逐渐增加至（0.5 mg/kg·d）。伊曲康唑组：伊曲康唑针200 mg/次，第1、2天每天2次，第3～14天每天1次，序贯治疗为口服伊曲康唑口服液200 mg/次，每天2次。治疗期间口服补钾。

1.4 观察指标

易感因素，症状体征，胸部CT，（1,3）-β-D葡聚糖检测（G试验），半乳甘露聚糖检测（GM试验），血、痰、拭子培养，不良反应。

1.5 疗效评价标准

根据“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第四次修订版）解读”[2]，将临床疗效分为有效，无效。

1.6 不良反应判定标准

按“WHO药物毒性分级标准”判定。

1.7 统计学分析

采用SPSS 17.0统计学软件处理数据，组间率的比较采用χ2检验或FISHER确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

三组间患者的临床特征无显著性差异（P＞0.05），见表1。

2.2 疗效

144例中有8例因失访无法纳入疗效评价，共136例可纳入疗效评价。三组间总有效率差异有统计学意义（P=0.013）；联合组总有效率高于两性霉素组及伊曲康唑组（P=0.023，0.004）；两性霉素B组与伊曲康唑组总有效率差异无统计学意义（P=0.790）。三组间退热率差异有统计学意义（P=0.024）；联合组退热率高于两性霉素组（P=0.015）；联合组与伊曲康唑组退热率差异无统计学意义（P=0.079）；两性霉素B组与伊曲康唑组退热率差异无统计学意义（P=0.291）。三组间影像学有效率比较差异有统计学意义（P=0.047）；联合组与两性霉素组比较，差异无统计学意义（P=0.142）；联合组与伊曲康唑组比较，差异有统计学意义（P=0.013）；两性霉素B组与伊曲康唑组比较，差异无统计学意义（P=0.430）。见表2

2.3 不良反应

144例患者均可纳入安全性分析。三组间低钾血症发生率有统计学差异（P=0.010），其中联合组、两性霉素组低钾血症发生率高于伊曲康唑组（P=0.021，0.004）；联合组与两性霉素B组低钾血症发生率差异无统计学意义（P=0.555）。其余各不良反应发生率三组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

肺部侵袭性真菌病的发生率呈逐年上升趋势，成为恶性血液病患者的主要死亡原因之一。 由于恶性血液病患者一般情况差、血小板计数低下，通过组织活检确诊肺部侵袭性真菌病常难以实施。诊断困难、治疗延迟成为肺部侵袭性真菌病高死亡率的主要原因。早期诊断及有效治疗成为目前抗真菌治疗的主要挑战。

本研究显示应用广谱抗菌药物（81%）、应用化疗或免疫抑制剂（89%）、中性粒细胞缺乏（59%）、真菌感染病史（34%）、长期应用糖皮质激素（52%）是侵袭性真菌病的常见易感因素。对存在易感因素的恶性血液病患者，一旦出现发热或者呼吸道感染的症状、体征，应高度警惕肺部侵袭性真菌病，加强对血标本、痰标本、拭子标本的病原学检查（本试验真菌检出率为11%），并进行G、GM等真菌感染相关的血清学检查（本试验阳性率为25%），尤其是肺部CT检查，是早期发现肺部侵袭性真菌病的有效手段[3]。

目前广泛应用于临床的抗真菌药物主要包括4类：多烯类、唑类、棘白霉素类以及嘧啶类似物。随着这些药物在临床中的广泛应用，每种药物都逐渐呈现出其局限性。耐药性问题已成为抗真菌治疗的主要挑战之一。解决耐药性问题的方法之一就是进行联合抗真菌治疗。本研究应用两性霉素B联合伊曲康唑治疗恶性血液病合并肺部真菌病患者，并与单用两性霉素B或伊曲康唑者进行对比，结果显示联合抗真菌治疗的疗效优于单药治疗。虽然本研究为回顾性研究，但其一定程度地揭示了联合抗真菌治疗的可观前景。

目前国内外关于联合抗真菌治疗的研究日益增多，其中对多烯类与唑类抗真菌药物之间相互作用的认识一直存在争议。体外研究中，多烯类和唑类联用的结果从拮抗、不相关到协同不等。Samaranayake、Louie等[4-5]进行的体外试验显示两性霉素B和氟康唑作用于白色念珠菌呈拮抗作用；而Chaturvedi等[6]进行的体外试验显示两性霉素B和泊沙康唑作用于克柔念珠菌呈协同作用；OZ等[7]证明两性霉素B与氟康唑或伊曲康唑联用时具有协同抗假丝酵母菌作用；陈宏等[8]采用棋盘微量稀释法证明两性霉素B和伊曲康唑对致病酵母菌表现为协同作用。动物模型方面，唑类和多烯类多表现为协同作用。Silva EG等[9]将肺部侵袭性真菌病的免疫缺陷小鼠模型分为3组，分别给予两性霉素B、伏立康唑或两性霉素B联合伏立康唑治疗，结果显示联合用药组小鼠的生存率较单药组高，联合用药组小鼠肺组织的真菌负荷量较单药组低。临床试验方面，两药联用的结局存在较大差异。在对隐球菌的治疗中，唑类和多烯类联用的结果从拮抗到协同不等。Brouwer等[10]研究发现两性霉素B与氟康唑联合治疗HIV相关的隐球菌性脑膜炎并不比单药治疗有优势；Mukherjee等[11]研究显示唑类、多

烯类以及氟胞嘧啶之间药物的两两联合对于隐球菌大多表现为协同作用。在对念珠菌的治疗中，多烯类和唑类联用多表现为协同作用。Rex等[12]进行的前瞻性多中心随机对照研究显示，两性霉素B联合氟康唑较单用氟康唑能更快速地清除血液中的念珠菌；Rieger等[13]将多烯类和三唑联用于侵袭性念珠菌病的血液病患者，治疗效果优于单独用药。在对曲霉菌的治疗中，两者间未观察到协同作用。Kontoyiannis等[14]比较两性霉素B脂质体与伊曲康唑联用与两性霉素B脂质体单用的疗效，结果发现两种治疗方案的应答率无显著性差异；Chamilos等[15]进行的研究显示两性霉素B与三唑类药物联用治疗侵袭性曲霉病缺乏协同作用。目前临床疗效与体外试验的相关性尚无满意的结论，还需要进行大样本的临床试验来验证联合抗真菌治疗的疗效及安全性。本研究回顾性总结了两性霉素B联合伊曲康唑治疗恶性血液病合并肺部侵袭性真菌病44例，总有效率达79%，退热率、影像学有效率分别达到96%、81%，揭示了联合抗真菌治疗的前景；但由于本研究为回顾性研究，可能存在一定的偏倚，联合抗真菌治疗的疗效仍需大样本随机对照前瞻性研究来验证。

表1 患者特征

表2 抗真菌治疗疗效[例/例（%）]

联合抗真菌治疗的优势之一即为减低剂量，因而降低毒性[16]。本研究中，联合用药组两性霉素B仅加量至

0.4mg·kg-1·d-1，较单用两性霉素B组（0.5 mg·kg-1·d-1）剂量减低，而中位用药时间并未延长，其联合抗真菌治疗的疗效仍显著优于单用两性霉素B组。由于两性霉素B的不良反应，临床用药遵循剂量递增原则，导致两性霉素B应用数日后才能达有效血药浓度。鉴于此，本组病例在接受小剂量两性霉素B治疗的同时，给予静脉应用伊曲康唑针，以期在短时间内达到有效的抗真菌药物浓度，以弥补两性霉素B血药浓度低的不足。待两性霉素B达负荷量后，将伊曲康唑针序贯为口服制剂，以减少治疗费用。按照上述给药方法，本组病例应用两性霉素B联合伊曲康唑治疗恶性血液病合并肺部侵袭性真菌病的有效率达79%。当然，更加合理的联合用药方式、剂量仍有待大型临床试验的证实。

抗真菌药物的不良反应是制约其长期应用的重要因素。关于两性霉素B、伊曲康唑单药应用不良反应的临床研究结果较多，但因研究联合抗真菌治疗的临床试验较少，联合抗真菌治疗的安全性问题势必会成为其能否广泛应用于临床的重要因素之一。本研究显示，两性霉素B联合伊曲康唑、两性霉素B组低钾血症发生率高于伊曲康唑组，差异有统计学意义，余不良反应三组间差异无统计学意义，表明两性霉素B联合伊曲康唑的不良反应较单药无增加。这些研究结果提示不良反应不会成为联合抗真菌治疗较单药抗真菌治疗的劣势。

本研究显示两性霉素B联合伊曲康唑治疗恶性血液病合并肺部侵袭性真菌病的疗效优于两性霉素B或伊曲康唑单药治疗，不良反应无明显增加。

表3 不良反应[例（%）]

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Clinical Observation of Amphotericin B Combined With Itraconazole in the Treatment of Pulmonary Invasive Fungal Disease in Patients With Hematological Malignancies

LIU Yanfang▲WANG Shujuan WANG Chong WANG Weiqiong HAO Qianqian SUN Hui MA Jie , The Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou He'nan 450052, China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of amphotericin B combined with itraconazole in the treatment of pulmonary invasive fungal disease in patients with hematological malignancies.MethodsA total of 144 cases of patients with hematological malignancies complicated by pulmonary invasive fungal disease from July 2011 to July 2013 in our hospital were retrospectively analyzed. 44 cases were treated with Amphotericin B combined with itraconazole, 40 cases were treated with Amphotericin B and 60 cases were treated with itraconzole.ResultsThe total clinical response rate of cases treated with Amphotericin B combined with itraconazole, Amphotericin B and Itraconzole were 79%, 55%, and 52%, respectively. There were significant differences of the response rates between Amphotericin B combined with itraconazole and Amphotericin B, Itraconzole (P=0.023, 0.004, respectively). The incidence of hypokalemia in cases received Amphotericin B combined with itraconazole and Amphotericin B alone were higher than those received Itraconzole alone (P=0.021, 0.004, respectively). There were no significant differences of the incidence rates of other adverse events among three groups.ConclusionThe response rate of Amphotericin B combined with itraconazole is higher than that of Amphotericin B or itraconazole in the treatment of pulmonary invasive fungal disease with no increasing toxicity.

Hematological malignancies, Pulmonary invasive fungal disease, Amphotericin B, Itraconzole, Combination antifungal therapy

R733；R519

B

1674-9308（2014）07-0147-05

10.3969/J.ISSN.1674-9308.2014.07.092