立体定向放疗及放射性粒子植入治疗脊柱转移瘤的研究进展△

姚丽红 王 俊杰

北京大学第三医院肿瘤治疗中心，北京 1 00191

中晚期肿瘤患者常伴有远处脏器的转移，而脊柱是恶性肿瘤发生骨转移的最常见部位之一[1]。骨转移往往导致骨相关事件（skeletal related events，SRE）的发生[2]。2013年，美国国家癌症综合网络（NCCN）骨肿瘤指南（第二版）指出放疗既是肿瘤切除术后患者的辅助治疗方法，又是失去手术机会患者的根治性治疗方法。立体定向放疗（stereotactic radiotherapy，SRT）俗称γ刀，分为立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）和分次立体定向放疗（fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT），SRS和FSRT可以在给予肿瘤高剂量照射的同时使正常组织受量最小。近年来，放射性粒子组织间植入治疗（简称放射性粒子植入）在骨肿瘤治疗中也取得了良好的效果，尤其是对于多发性骨转移灶的治疗更显优势[3-7]。本文就这两种放疗新技术在治疗脊柱转移瘤方面的进展做如下综述。

1 SRT治疗脊柱转移瘤

1.1 概况

脊柱SRT是一种治疗脊柱转移瘤的新兴治疗方法。脊柱SRT的目的是给予病变组织较高的辐射剂量，可以认为是局部“根治”，即在单次或共5次治疗时仅集中照射受累椎体[8]。尽管常规的姑息放疗也分次给予辐射剂量，但是由于常规治疗技术的射线传播路径不能避开正常组织，所以每次只能以较低的剂量照射肿瘤。而脊柱SRT可通过避开周围正常组织从而安全地增加肿瘤的剂量以达到长期控制疾病和缓解疼痛的目的。这一特点对于转移瘤患者也是非常有利的，因为现在大部分的患者因使用更多有效的全身性药物，要比先前期望存活的更长久。

临床医生过去一直专注骨转移患者短期内的疼痛缓解和局部控制，这也是传统常规的低剂量和低技术照射成为规范的原因。大多数评估骨转移放疗反应（3个月时的疼痛控制率）的随机性研究都可以反映出这一点[9]。直到最近，基于影像学的随访研究报道了常规放疗后长期局部控制的结果，因此才明确常规放疗后脊柱转移患者的一年和两年局部控制率并不理想[10]。虽然尚无随机对照试验比较脊柱SRT和常规放疗的相关报道，但既往文献显示SRT有较高的疗效[8]。

放疗技术的进步使脊柱SRT这种新型治疗方案成为可能[8]。脊柱SRT需要复杂的辐射传输单元，配备光束整形装置、固定系统以保证患者在治疗期间（30～90分钟）保持在一个可重复的位置，采用图像引导系统确保在实际治疗前和治疗期间靶区的可见性[8，11-12]。脊柱SRT是放射肿瘤学最需要实践的技术之一，且治疗患者时需要脊柱外科医生和SRT放射肿瘤学专家的共同努力[8]。

1.2 患者的选择

据文献报道，SRT治疗脊柱转移瘤可分为以下三种模式。

1.2.1 再次照射SRT 脊柱SRT通常用于挽救常规照射失败的患者[8]。虽然上述患者可能也会接受再程常规放疗，但限于脊髓的累积照射耐受剂量，再程常规放疗难有较好的效果。由于脊柱SRT可以仅照射病变的椎体部分同时避开脊髓，这使较高剂量照射肿瘤成为可能[13]。有文献报道，对于65例此类患者，在平均随访6～15个月时，其治疗的局部控制率为94%[8]。

1.2.2 初治脊柱SRT 初治患者（脊柱转移瘤没接受过放疗的患者）接受脊柱SRT是以去除肿瘤提升患者生存时间为目的的。因此，医生通常选择寡转移性疾病（少于5个部位的转移性肿瘤），病变局限于脊柱，具有良好的功能状态，且可以耐受后期的全身治疗的患者[14]。SRT也适用于具有放疗抵抗组织学类型的患者，如肉瘤、肾细胞癌、肝细胞癌和较大的椎旁肿瘤的患者。在这些患者中，低剂量的常规照射很难获得长久的局部控制。有文献报道，对于197例初治患者，在平均随访6～15个月时，其治疗的局部控制率为90%[8]。

1.2.3 术后SRT 手术是治疗具有单一水平脊髓压迫症状的主要手段，且一项随机性试验表明手术优于单独常规放疗[15]。此外，手术可以治疗机械不稳定的患者，而放疗却不能减轻这类患者的疼痛。由于此时的手术不是局部根治，因此术后患者仍然需要放疗以控制肿瘤。此时，通常的做法是术后行常规放疗，脊柱SRT自然就演变成术后的一种备选方案。虽然术后SRT技术有望给予肿瘤相较于常规放疗更高的剂量，尤其是之前放疗过的患者；但整体来看，SRT在这部分人群中的应用仍有限。不过，术后SRT的疗效也令人鼓舞。有文献报道，在平均随访7～16个月时，其治疗的65例患者的肿瘤局部控制率可达89%[8]。

1.3 存在的问题

1.3.1 治疗靶区如何界定 由于脊柱SRT仍处在不断发展之中，所以很多方面还没有达成共识，其问题之一就是靶区的勾画。目前，由于CT和T1MRI影像不能提供可应用的肿瘤边界，所以靶区的勾画范围也不同，有的是勾画肿瘤区并在其外任意外扩3～5 mm，有的是扩大靶区（包括肿瘤区和解剖边界）以包含相关镜下肿瘤浸润的高危解剖结构[8，12]。而靶区勾画的本质为：如果椎体受累，就治疗整个椎体；如果病变扩展到同侧椎弓根和（或）椎弓板，就要考虑把棘突画进靶区；如果双侧椎弓根和（或）椎弓板受累，那么整个椎段都要治疗；如果病变仅仅累及椎段后面部分，那么可以将椎体排出靶区。

1.3.2 照射剂量如何裁决 脊柱SRT最佳的处方剂量和分割次数还没有统一的标准。最初，一些治疗中心采用单次分割治疗[16-17]，这种做法在很大程度上是基于脑放射外科的经验。立体定向放射外科治疗脑转移瘤必须在一天内完成，这需要有不仅可以用来固定头部，还可以为肿瘤的定位提供立体定向坐标的创头架[18]。因现在有能力在一种无创且精确的体位固定器上固定患者，以及利用图像引导可以在每天治疗前看到靶区以保证重复性和精确性，所以对于脊柱（或脑）的SRT已经不需要必须在一天内完成治疗[11]。因此，有的治疗中心形成了自己的一套分割方案，把总剂量分割几天治疗，这样不仅能保证疗效，对正常组织也更加安全[14，19]。目前脊柱SRT的主要方案有总剂量为16～24 Gy的单次照射方案和总剂量为24～35 Gy（2～5次）的分割照射方案[8]。尽管没有随机性研究去具体比较两种方案之间的疗效差异，但目前所有文献均提示，除了处方方案不同之外，两者的疗效基本相同。虽然有研究证明单次照射方案优于分割照射方案[20]，且有报道显示[14,21-23]，SRT在治疗范围内无剂量反应，但最终还是需要随机性研究具体比较脊柱SRT单次和分割照射的疗效以确定最佳治疗方案。

2 放射性粒子植入治疗脊柱转移瘤

2.1 概况

近年来，放射性粒子近距离治疗肿瘤的技术在临床应用上获得迅速发展。科学家对放射性粒子物理学、生物学认识的提高，使其得到广泛应用。放射性粒子近距离治疗恶性肿瘤本质上是一种精确放疗[24]，是指应用计算机治疗计划系统（treatment planning system，TPS）设计方案，在现代影像学的引导下将放射性粒子按肿瘤大小、形态植入肿瘤内或受肿瘤浸润侵犯的组织中，使肿瘤内部剂量分布均匀而接受最大程度的杀伤，且边缘剂量准确足量，使周围正常组织不受或仅受微小损伤的一种微创治疗方法。

目前，临床常用于治疗脊柱转移瘤的放射性粒子主要是125I，其半衰期为60.2天，发射光子的平均能量为27.4 KeV，初始剂量率为7.7 cGy/h，剂量率为8～10 cGy/h，铅半价层为0.025 mm，释放94%剂量的时间为240天，相对生物效应（relative biological effectiveness，RBE）为1.4，组织穿透力为17 mm，是低剂量率辐射源的代表。DNA是放射线对细胞作用的关键靶，射线导致DNA链断裂.从而使肿瘤失去繁殖能力。125I放射粒子的植入可以准确且持续地照射肿瘤细胞，肿瘤细胞损伤效应积累，进而抑制细胞增殖，达到缓解疼痛和治疗的目的[25]。

2.2 患者的选择

放射性125I粒子的治疗形式主要有：放射性125I粒子植入联合椎体成形术或椎体后凸成形术（外科手术），单独125I粒子植入术。

2.2.1 放射性125I粒子植入术的适应证、禁忌证及注意事项 放射性125I粒子植入术的成功实施为转移性骨肿瘤的患者提供了一种更加有效的姑息性治疗方法。目前，除早期前列腺癌外，国内外其他系统肿瘤粒子植入治疗仍处于姑息治疗状态[26]。

国内125I粒子植入术治疗转移性骨肿瘤的适应证[27]为：①孤立转移灶不能手术或不愿手术的治疗者；②≤3个部位的骨转移者；③转移瘤手术治疗后需局部放射的治疗者；④不能耐受外放疗或外放疗后的复发者；⑤不愿行外放疗的治疗者。

禁忌证[27]为：①一般情况差或合并严重内科疾病，难以耐受微创手术；②凝血功能差，有出血倾向；③肿瘤对放射线抗拒。

放射性125I粒子植入术注意事项包括[27]：行放射性粒子植入治疗需要借助CT引导下实施；脊柱转移瘤边界以影像学边界为准；既往有外照射治疗史者应慎用；对病灶边界不清者，建议粒子植入后加外照射；与脊髓保持适当距离，以避免损伤，通常距离脊髓应大于1 cm；肿瘤侵及皮肤形成溃疡、侵及脊髓和大血管时应谨慎；术后要即刻进行质量验证。

2.2.2 治疗效果 张纬等[28]报道，经皮球囊扩张椎体后凸成形术联合放射性125I粒子治疗脊柱转移瘤患者30例，累及椎体共42节，治疗后24小时、1个月、6个月疼痛缓解率分别为93.3%、86%、90%。柳晨等[7]回顾分析了14例无法手术切除或放化疗的脊柱转移瘤患者，均在CT引导下行放射性125I粒子植入，术后中位随访12.0个月（1～75个月）。结果显示，1年、2年和3年局部控制率分别为50.0%、41.7%和20.8%，1年、2年和3年生存率分别为50.0%、41.7%和20.8%，神经功能保留率和恢复率分别为92.9%和71.4%，镇痛有效率和疼痛完全缓解率分别为78.6%和64.35%，且术后14例患者均未出现皮肤黏膜放射性损伤、放射性骨坏死、放射性脊髓炎等并发症。王皓等[4]报道，16例椎体及椎旁肿瘤患者（3例原发肿瘤，13例转移瘤），共28个病灶，行CT引导下或者术中125I粒子永久性植入治疗，中位随访26.5个月（5～61个月）。结果显示，1年、2年、3年和5年局部控制率分别为64%、50%、32%和4%，中位局部控制时间为32个月；1年、2年和5年生存率分别为73%、59%和41%，中位生存时间为36个月；神经功能恢复或者保留率为93.75%，疼痛缓解率为93.7%；1例患者因肿瘤进展出现截瘫，其余患者未出现明显的不良反应。由此可见，单纯放射性125I粒子植入或联合手术治疗脊柱转移瘤具有微创安全、不良反应小、耐受性好、疗效确切的优势。但其临床疗效尚需进一步的临床研究来证实。

3 小结

SRT和放射性125I粒子治疗脊柱转移瘤是新兴的放疗技术，初步的数据表明两种放疗技术的局部控制率已经超过了常规放疗。但目前仍然需要前瞻性研究和标准化结果的支持得出准确的结论，并最终需要随机性研究来证明这两种新技术的优越性。这两种技术具有给予“切除”脊柱肿瘤剂量的能力，也向以外科手术治疗脊柱转移瘤的传统方法发起了挑战，这将重塑我们如何选择手术患者和实施什么手术的方向。在脊柱转移瘤治疗的研究和发展方面，今后肿瘤患者的标准治疗方式也许将发生巨大的改变。

［1］Expert Panel on Radiation Oncology-Bone Metastases,Lo SS,Lutz ST,et al.ACR Appropriateness Criteria®spinal bone metastases[J].J Palliat Med,2013,16(1):9-19.

［2］Coleman RE.Skeletal complications of malignancy[J].Cancer,1997,80(8):1588-1594.

［3］朱丽红,王俊杰,袁慧书,等.转移及复发性骨肿瘤的放射性125I粒子植入治疗初探[J].中华放射肿瘤杂志,2006,15(5):407-410.

［4］王皓,王俊杰,袁慧书,等.放射性125I粒子植入治疗椎体及椎旁肿瘤[J].现代肿瘤医学,2010,18(1):146-148.

［5］李振家,孙传林,王锡明,等.CT导向下组织间植入125I粒子在脊柱转移瘤中的应用[J].医学影像学杂志,2007,3:231-233.

［6］Wang J,Yuan H,Ma Q,et al.Interstitial125I seeds implantation to treat spinal metastatic and primary paraspinal malignancies[J].Med Oncol,2010,27(2):319-326.

［7］柳晨,王俊杰,孟娜,等.CT引导下放射性125I粒子植入治疗脊柱转移性肿瘤的价值[J].中国脊柱脊髓杂志,2011,21(3):2.29.

［8］Sahgal A,Bilsky M,Chang EL,et al.Stereotactic body radiotherapy for spinal metastases:current status,with a focus on its application in the postoperative patient[J].J Neurosurg Spine,2011,14(2):151-166.

［9］Chow E,Harris K,Fan G,et al.Palliative radiotherapy trials for bone metastases:a systematic review[J].Clin Oncol,2007,25(11):1423-1436.

［10］Mizumoto M,Harada H,Asakura H,et al.Radiotherapy for patients with metastases to the spinal column:a review of 603 patients at Shizuoka Cancer Center Hospital[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2011,79(1):208-213.

［11］Foote M,Letourneau D,Hyde D,et al.Technique for stereotactic body radiotherapy for spinal metastases[J].JClin Neurosci,2011,18(2):276-279.

［12］Sahgal A,Larson DA,Chang EL.Stereotactic body radiosurgery for spinal metastases:a critical review[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2008,71(3):652-665.

［13］Sahgal A,Ames C,Chou D,et al.Stereotactic body radiotherapy is effective salvage therapy for patients with prior radiation of spinal metastases[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,74(3):723-731.

［14］Lutz S,Berk L,Chang E,et al.Palliative radiotherapy for bone metastases:an ASTRO evidence-based guideline[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(4):965-976.

［15］Patchell RA,Tibbs PA,Regine WF,et al.Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer:a randomised trial[J].Lancet,2005,366(9486):643-648.

［16］Gerszten PC,Burton SA,Ozhasoglu C,et al.Radiosurgery for spinal metastases:clinical experience in 500 cases from a single institution[J].J Clin Neurosci Spine(Phila Pa 1976),2007,32(2):193-199.

［17］Ryu S,Jin JY,Jin R,et al.Partial volume tolerance of the spinal cord and complications of single-dose radiosurgery[J].Cancer,2007,109(3):628-636.

［18］Sahgal A,Ma L,Chang E,et al.Advances in technology for intracranial stereotactic radiosurgery[J].Technol Cancer Res Treat,2009,8(4):271-280.

［19］Wang XS,Rhines LD,Shiu AS,et al.Stereotactic body radiation therapy for management of spinal metastases in patients without spinal cord compression:a phase 1-2 trial[J].Lancet Oncol,2012,13(4):395-402.

［20］Yamada Y,Bilsky MH,Lovelock DM,et al.High-dose,single-fraction image-guided intensity-modulated radiotherapy for metastatic spinal lesions[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,71(2):484-490.

［21］Nguyen QN,Shiu AS,Rhines LD,et al.Management of spinal metastases from renal cell carcinoma using stereotactic body radiotherapy[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2010,76(4):1185-1192.

［22］Choi CY,Adler JR,Gibbs IC,et al.Stereotactic radiosurgery for treatment of spinal metastases recurring in close proximity to previously irradiated spinal cord[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,78(2):499-506.

［23］Garg AK,Wang XS,Shiu AS,et al.Prospective evaluation of spinal reirradiation by using stereotactic body radiation therapy:The University of Texas MD Anderson Cancer Center experience[J].Cancer,2011,117(15):3509-3516.

［24］申文江.放射性粒子植入的现状与进展[J].中国微创外科杂志,2007,7(2):1.19.

［25］柯文坤,张景山,汪昌发,等.CT引导下经皮放射性粒子植入治疗脊柱转移瘤[J].中国当代医药,2010,17(4):169.

［26］王俊杰.放射性粒子植入治疗肿瘤[J].当代医学,2009,15(29):632-634.

［27］王俊杰,张建国,张福君,等.放射性粒子治疗肿瘤临床应用规范[M].北京:北京大学医学出版社,2011:119.

［28］张纬,施建党,牛宁奎,等.经皮椎体后凸骨水泥成形联合125I放射粒子植入治疗脊柱转移瘤[J].中国组织工程研究,2014,18(3):371-376.