从ASCO2013年度报告看肺癌临床进展

陈惠综述 张 力审校

1天津市东丽医院呼吸科，天津300300

2中国医学科学院北京协和医院呼吸科，北京100730

1 美国肺癌发病现况

近年来，由于癌症预防与筛查研究的开展，癌症发病率和死亡率稳中有降。但在美国成人中，肺癌仍是癌症相关死亡的首要病因。

每年有超过22万的美国成年人被诊断为肺癌，其中仅16%的患者能生存5年。虽然吸烟占所有环境致癌因素所致肺癌的80%，但在过去一年中有超过80%的确诊患者不吸烟或已经戒烟，其中有些已戒烟几十年。因此，肺癌防治的整体形势依然非常严峻。

2 预防和筛查

一方面，研究者不断探究新的、改良的筛查和预防策略；另一方面，研究者更多转向关注筛查与否，以及筛查获益与其潜在风险间的平衡问题。

2.1 风险人群筛查

已有多项美国联邦政府赞助的研究涉及肺癌筛查策略。针对正在吸烟和既往吸烟的肺癌高危人群开展的研究结果显示，低剂量胸部CT（LDCT）筛查明显优于胸部X线筛查，且中年以上重度吸烟男性患者的获益优于其他危险因素人群；但是对于年轻个体或肺癌低危人群（非吸烟者）而言，放射线筛查的潜在风险大于获益。

2.1.1 每年X线筛查肺癌对生存改善无益 来自PLCO（前列腺癌、肺癌、直肠癌及卵巢癌）筛查项目组的相关资料显示，与常规的医疗检查相比，每年均行X线筛查肺癌未能体现改善生存期的优势。国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial，NLST）显示[1-2]，对53439例高危人群（目前吸烟大于30包/年或已经吸烟15年的人）进行筛查，每年胸部LDCT较X线筛查可降低15%～20%的肺癌死亡率，肺癌相关死亡时间平均延长了6.5年，全因死亡率下降了6.7%。基于这样的结果，目前的临床实践指南，包括源自ASCO的指南均推荐对目前吸烟和既往吸烟的个体进行LDCT筛查。

2.1.2 推广LDCT筛查的成本-效益比尚需评价 NLST研究的结果同时提示，LDCT筛查导致随访检查人数激增。与X线筛查组3657例随访相比，LDCT筛查组需进行影像随访的受试者为10313例。此外，这种筛查手段在严重缺乏胸部恶性肿瘤管理经验的社区医疗机构中的有效性、相关人员的技术操作能力和设备的昂贵性等问题均需进一步研究，以评价大规模应用LDCT筛查的成本-效益比。

2.2 肺癌基因突变分布状态的筛查

2.2.1 约2/3肺腺癌患者以KRAS、EGFR、ALK突变为主 在美国肺癌突变联盟的国家项目[3]中，共有1 007例晚期肺腺癌患者接受了至少一种基因突变的检测，其中733例接受了全部10种已知肺癌致癌因素的检测，包括 KRAS、EGFR、HER2、BRAF、PIK3CA、AKT1、MEK1、NRAS、ALK 和MET。结果显示，近2/3的肺腺癌患者携带已知致病癌基因突变，KRAS、EGFR和ALK基因突变约占全部被检测到的致癌突变的一半，其中29例患者（4%）携带两种致癌基因突变。

2.2.2 KRAS、EGFR突变的晚期NSCLC患者易有吸烟史 最近，法国国家癌症研究院的一项研究[4]对全境晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者进行了涉及6种基因突变（EG¯FR、ALK、HER2、KRAS、BRAF 和 PI3KCA）的常规筛查，初期报告了1万例患者的流行病学、临床和治疗资料。结果显示，大部分（83%）是有吸烟史的Ⅳ期患者；主要存在KRAS突变和EGFR突变，其发生率分别为27%和9%。

2.2.3 无其他突变的不吸烟者常有RET和ROS1融合 两项研究[5-6]证实，荧光原位杂交技术（fluorescent in situ hybridization，FISH）可以在肺腺癌患者中有效检测到多种类型的RET表达异常，且RET异常在其他已知致癌基因阴性的肿瘤中更常见。在51例不携带EGFR、KRAS、ALK或ROS1基因突变的肺腺癌患者中，研究人员发现，这些患者大多没有吸烟史，其中8例（15%）存在RET基因表达异常，包括基因融合和存在额外拷贝[5]。在没有 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、HER2、PIK3CA、MEK1、AKT或ALK突变的晚期肺腺癌患者中，研究者采用FISH和其他两种分子技术从无吸烟史的患者中筛选RET和ROS1基因融合体。结果显示，在32例患者中，10例（31%）存在RET或ROS1融合体[6]。上述研究表明，针对其他已知突变阴性的不吸烟患者，应用FISH技术检测RET或ROS1融合体可能对治疗选择有帮助。

3 驱动基因相关的靶向治疗

随着肺癌致病关键基因和蛋白质的被发现（即驱动基因），肺癌治疗的焦点目前已经转移到靶向治疗领域。在肺部肿瘤的研究中，遗传变异筛查及与之相匹配的靶向治疗方法为靶向药物的应用带来了曙光。如，达拉菲尼（dabrafenib）在BRAF阳性肺癌中及LDK378和AF802在ALK阳性肺癌中的应用均有初步结果显示出令人鼓舞的抗肿瘤作用。

3.1 靶向药物可延长驱动基因阳性者生存期

在美国肺癌突变联盟的国家项目中，研究者对携带基因突变的肺腺癌人群进行了肿瘤预诊断，并基于该结果为患者匹配了最佳治疗方法，旨在探索该策略对这部分患者生存期的作用[3]。结果显示，在622例携带一种致癌突变的患者中，264例患者接受了靶向治疗，平均生存期为3.5年；313例患者未接受靶向治疗，平均生存期为2.4年。另有361例未明确致癌突变患者的平均生存期为2.1年。这说明，靶向药物有延长驱动基因阳性患者生存时间的作用。

3.2 标志物长期数据将揭示靶向治疗整体疗效

在法国国家癌症研究院的研究中[4]，57%的患者根据其肿瘤分子标志物特性接受了相应的靶向治疗。迄今为止，该项目是针对晚期NSCLC患者开展的规模最大的分子标志物类研究，其长期随访数据将进一步揭示该手段对患者的整体疗效。

3.3 达拉菲尼对BRAF V 6 0 0 E突变的患者有效

美国每年有近3000例被确诊为肺腺癌的患者携带BRAF V600E突变。Ⅱ期研究显示[7]，达拉菲尼对携带BRAF V600E突变的NSCLC患者有效。

达拉菲尼是一种阻断BRAF蛋白的口服药，鉴于其在BRAF V600E阳性晚期黑素瘤中的显著疗效，研究人员于2013年首次对携带BRAF V600E突变肺腺癌患者进行了该药的临床试验，在13例患者中有7例患者的肿瘤明显缩小，对达拉菲尼产生反应的最长时间为11个月，截至报告时仍有11例患者接受该药治疗。目前该研究已进入第二阶段，受试者已扩展至Ⅳ期NSCLC患者。

3.4 无其他突变患者应查ROS 1和RE T融合体

初期的研究结果显示，LDK378和AF802治疗ALK阳性肺癌有令人鼓舞的抗肿瘤作用[8]。另外，10例被筛查出有RET或ROS1融合体的肺腺癌患者，根据标志物表达情况分别进入相关的靶向治疗研究中。携带RET突变的肺癌患者被纳入到卡博替尼的第二阶段临床试验中；携带ROS1融合体的肺癌患者被纳入到克唑替尼的Ⅰ期研究中。3例患者的肿瘤有一定程度的缩小（卡博替尼治疗组的5例患者中有2例，克唑替尼治疗组的5例患者中有1例）。在2013年ASCO年会上，报告者进一步展示了克唑替尼对ROS1阳性肺癌患者有益的证据，14例（56%）患者的肿瘤明显缩小[8]。这些发现表明，无其他致癌基因突变的肺癌患者应该接受ROS1和RET基因融合体的筛查，并考虑使用针对相关靶点的药物进行治疗。

4 2 0 1 3年度F DA准入的治疗肺癌的药物

4.1 蛋白结合型紫杉醇

在2012年10月11日，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗不适合根治性手术或放疗的NSCLC患者。一项Ⅲ期临床研究[9]显示，与常规使用的紫杉醇相比，蛋白结合型紫杉醇可使更多肺癌患者的肿瘤缩小，且不良反应发生率更低。

4.2 厄洛替尼和阿法替尼

阿法替尼和厄洛替尼均为酪氨酸激酶抑制剂，可阻断促进癌细胞发展的蛋白质作用。FDA分别于2013年5月13日和2013年7月12日批准厄洛替尼[10]和阿法替尼[11]一线治疗携带EGFR突变的肺癌患者。一项随机、多中心、开标签研究比较了厄洛替尼对比含铂双药方案治疗携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的疗效[10]。结果显示，与接受化疗的患者相比，厄洛替尼治疗组患者的至疾病进展时间被延长了5.2个月。另一项随机的临床试验[11]显示，与化疗相比，阿法替尼可将至疾病进展时间延长4.2个月。

以上是对2013年度ASCO防癌报告中肺癌内容部分的解读，希望能对日益认同肺癌个体化治疗的国内同行有所帮助。

［1］Church TR,Black WC,Aberle DR,et al.Results of initial low-dose computed tomographic screening for lung cancer[J].N Engl JMed,2013,368:1980-1991.

［2］Bach PB,Mirkin JN,Oliver TK,et al.Benefits and harms of CT screening for lung cancer:A systemic review[J].JAMA,2012,307:2418-2429.

［3］Johnson BE,Kris MG,Berry LD,et al.A multicenter effort to identify driver mutations and employ targeted therapy in patients with lung adenocarcinomas:the Lung Cancer Mutation Consortium(LCMC)[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):Abstr 8019.

［4］Barlesi F,Blons H,Beau-Faller M,et al.Biomarkers(BM)France:results of routine EGFR,HER2,KRAS,BRAF,PI3KCA mutations detection and EML4-ALK gene fusion assessment on the first 10,000 non-small cell lung cancer(NSCLC)patients(pts)[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):Abstr 8019.

［5］Varella-Garcia M,Xu LG,Mahale S,et al.RET rearrangements detected by FISH in“pan-negative”lung adenocarcinoma[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):Abstr 8024.

［6］Dela Cruz Drilon AE,Wang L,Hasanovic A,et al.Screening for RET and ROS1 fusions in an enriched cohort of pan-negative never-smokers with advanced lung adenocarcinomas to identify patients for treatment in targeted therapy trials[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):Abstr 8067.

［7］Planchard D,Mazieres J,Riely GI,et al.Interim results of phaseⅡstudy BRF113928 of dabrafenib in BRAF V600E mutation-positive non-small cell lung cancer(NSCLC)patients[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):Abstr 8009.

［8］Shaw AT,Ou SH,Bang YJ,et al.Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced ROS1-rearranged non-small cell lung cancer(NSCLC)[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):Abstr 8032.

［9］US Food and Drug Administration:Approved drugs:Paclitaxel(Abraxane).http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm323668.htm.

［10］USFood and Drug Administration:Approved drugs:Erlotinib.http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm352317.htm.

［11］US Food and Drug Administration:FDA approves new treatment for a type of late-stage lung cancer.http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm 360499.htm.