轻度认知障碍中西医发病机制的研究进展

冯姣姣，郑健刚，刘佳琳，刘 涛

(1.天津中医药大学，天津300193;2天津中医药大学第一附属医院针灸科，天津300193)

随着人类老龄化社会进程的加快，老年人认知障碍逐年增多，其中老年性痴呆——阿尔茨海默病(AD)越来越受到人们的广泛关注。轻度认知障碍(MCI)是介于正常老化和痴呆之间的一种认知功能缺损状态，处于这种状态的个体存在超出其年龄所允许的记忆障碍，但仍能维持功能良好，尚达不到痴呆的诊断标准［1］。研究［2-3］认为，轻度认知障碍患者每年有10%～15%转化为阿尔茨海默病(AD)，是阿尔茨海默病的高危人群。现就轻度认知障碍的中西医机制研究进展，综述如下。

1 中医机制研究

1.1 中医认识 传统中医学文献中没有与轻度认知障碍相应的病名记载，但根据其临床表现和特征在中医病证中应归属于“健忘”“善忘”等范畴。可见，本病的发生与心脾肾脏腑功能失调密切相关，瘀血、痰浊、肝郁等病理因素亦可导致本病。

1.2 病因病机 本病病位在脑，病理性质多属本虚标实，虚多实少，虚实兼杂者多见。关于轻度认知障碍的中医发病机制，很多学者所持的侧重点不同。

1.2.1 肾精不足，髓海空虚 王清任在《医林改错》中明确地提出了“灵机记性，不在心而在脑”的观点。中医认为，肾藏精，精生髓，髓会于脑，肾精不足导致脑髓空虚，神机失用。《医学心悟》也指出:“肾主智，肾虚则智不足，故喜忘其前言”。可见，肾虚与轻度认知障碍的发病密切相关。袁林等［4］认为年老肾虚加之脾功能减弱，化源不足，脑海空虚，神明无主是轻度认知障碍的根本病机。陈黎明［5］认为年老肾精亏虚，气血化生不足，血运不畅而致血瘀，与肾虚形成恶性循环，从而加剧人体脏腑及脑的老化。郭仁真等［6］认为肾虚是轻度认知障碍发生的病理基础，与瘀、浊、毒互结，阻滞气机，影响气血的运行，致使髓海失养，灵机不运。在治疗上，均主张补益为主，以填精补髓，充实脑海为法。

1.2.2 痰浊上蒙，清窍被阻 中医认为痰属浊物，而心神性清净，故痰浊为病，易蒙蔽清窍。早在《丹溪心法·健忘》中就有相关论述:“健忘精神短少者多，亦有痰者。”《辨证录·呆病门》载:“由于胃气之衰，肝郁则木克土而痰不能化，胃衰则土制水而痰不能消，于是痰居于胸中而盘踞于心外，使神明不清而成呆病矣”。陈士铎在《石室秘录》中也指出:“痰气最盛，呆气最深”。因此，痰浊对神明影响极大。周文泉认为脏腑功能失调，水液代谢失常，则痰浊内生，夹杂诸邪气，上袭清窍，导致神明不清［6］。李浩等［7］指出痰浊是轻度认知障碍的重要病因，认为痰阻脑络，蒙蔽清窍，使清窍失养，神明失调，同时与瘀、毒互结，阻碍气机，影响气血运行，从而加重正气耗伤。李彤等［8］在本病早期干预研究中认为，该病多数是肾阴肾阳俱虚，虚火夹痰浊上犯，阻塞窍道而致，因此主张治疗时加以祛痰以开窍醒脑。

1.2.3 瘀血阻滞，脑络痹阻 中医认为“气为血之帅，血为气之母”。老年人脏气虚弱、阴血亏虚，致气血运行不畅而生成血瘀。瘀血阻滞，使脑络痹阻，清窍失养，则灵机不运而致本病。诸多文献也证明了血瘀是本病形成的重要原因之一。《伤寒论》曰:“阳明病，使人善忘者，必有蓄血，所以然者，本有久瘀血”。《医林改错》中也提到:“凡有瘀血皆令人善忘”。近年来，有研究［6-7，9］认为肾虚与血瘀相互影响，形成恶性循环，最终导致脑的老化。徐世军等［10］认为衰老合并基础疾病导致脑络气血运行不畅，使脑络失养，气血逆乱，成瘀生痰，痰瘀互阻，痹阻脑络，日久酿生毒邪，进而损伤脑络。

1.2.4 心气不足，气不生神 从中医学角度，认知功能属于“神”的范畴。而心主藏神，《素问·灵兰秘典论》曰:“心者，君主之官也，神明出焉”，《灵枢·本神》曰:“所以任物者谓之心”，可知，心作为君主之脏，主宰着人的精神意识思维及情志活动。因此，轻度认知障碍与“心主神明”的功能密切相关。王健等［11］主张心气不足，气不生神，是轻度认知障碍发生发展的主要病机，其治疗应从“心”入手，以调心治气，调气养神为主。

1.2.5 肺虚督亏，五脏虚损，脑消髓减 五脏皆能贮藏精气和藏神，因此又称为“神脏”。五脏主五志，与精神情志因素密切相关。《灵枢·天年》曰:“肺气衰，魄离，故言善误”，《景岳全书》曰:“以思虑伤脾，运化失常，胸脘滞塞甚至神情呆滞，意识不清”。陈士铎在《辨证录·健忘门》指出:“人有气郁不舒，忽忽有所失，目前之事，竟不记忆，一如老人之健忘，此乃肝气之滞，非心肾之虚耗也”。王金桥等［12］指出肺虚督亏在轻度认知障碍的发生发展过程中起着重要作用。肺气虚损则宗气不足、气血生化乏源，五脏失养、督脉亏虚则气血精液不能上达而导致脑消髓减，脑络痹阻。

2 西医机制研究

2.1 分子生物学领域

2.1.1 β淀粉样蛋白(Aβ)的神经毒性机制 近年来，有研究［13］发现，可溶性Aβ寡聚体是产生神经毒性的重要来源，且比早期观点认为的纤维状Aβ毒性更强。Aβ的神经毒性作用是介导氧化应激和炎症产生，诱导Tau蛋白异常磷酸化，介导神经细胞死亡以及破坏细胞内钙离子稳态等，从而影响神经细胞的正常生理功能，终致并加速细胞凋亡［14］。

2.1.2 Tau蛋白的过度磷酸化机制 Tau蛋白假说认为，过度磷酸化的Tau蛋白会破坏神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而形成神经原纤维缠结沉积于细胞，进而破坏神经元及突触的正常功能。这种功能和结构的改变可能造成神经元呈慢性进行性变性［15］。而Tau蛋白过度磷酸化的重要原因可能是蛋白激酶和磷酸酯酶的平衡紊乱［16］。其中，糖原合酶激酶3β(GSK-3β)和蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)的活性可能与Tau蛋白过度磷酸化有着重要关联。GSK-3β能够催化Tau蛋白配对螺旋样纤维(PHF)1位点磷酸化，而该位点的高度磷酸化可引起神经原纤维缠结(NFT)形成［17］;PP2A的活性下调则会促使Tau蛋白磷酸化水平升高、聚积形成神经原纤维缠结［15］。

2.1.3 中枢胆碱能机制 乙酰胆碱(ACh)是中枢胆碱能系统中重要的神经递质之一，广泛存在脑组织内，其主要功能是维持意识的清醒，参与学习和记忆功能，其含量会随着年龄的增加而下降。因此有观点认为，年龄因素是轻度认知障碍和阿尔茨海默病发病的一个十分关键的因素［10］。随着年龄的增长，动脉粥样硬化形成，导致脑灌注不足，造成脑缺血缺氧，一方面ACh合成减少，另一方面引起炎症级联反应和过氧化损伤，最终导致细胞凋亡和突触功能减退或丧失，胆碱能神经元受损，从而学习和记忆出现障碍。

2.1.4 氧化应激损伤机制 目前大量的研究资料已证明氧化应激与轻度认知障碍密切相关。这是因为自由基可以损伤多种酶类的膜性结构、DNA和蛋白质，进而诱发基因突变、蛋白质变性和脂质过氧化，最终导致神经元坏死和凋亡。

2.1.5 细胞因子的炎性机制 在目前已发现的细胞因子中，TNF-α、IL-1β、IL-6等被认为是常见的促炎性细胞因子。已有大量资料［18］证明，炎性反应是阿尔茨海默病出现认知和记忆障碍的重要机制，而异常沉积的Aβ可能是阿尔茨海默病中炎性反应的激发因子。轻度认知障碍作为阿尔茨海默病的早期阶段，在典型的阿尔茨海默病临床表现出现之前Aβ的沉积可能就已经存在。Aβ激活小胶质细胞产生的IL-1β，通过自分泌途径加速小胶质细胞增殖和活化，活化的小胶质细胞产生大量的炎性因子，造成神经元变性坏死，同时小胶质细胞又与活化的星形胶质细胞相互作用，促进了Aβ的沉积，进而形成正反馈环路。

2.1.6 其他机制 近年来，研究显示病理浓度的甲醛可以破坏皮层编码长时程记忆相关蛋白及其DNA甲基化模式，诱发海马和皮层神经元死亡，导致记忆下降［19］。另外，激素异常分泌、ApoE基因多态性、血浆SOD活性水平、钙稳态改变等因素均与轻度认知功能障碍有一定的相关性。

2.2血液流变学领域 有研究［20］通过结扎大鼠双侧颈动脉发现，颈动脉狭窄导致慢性脑缺血或持续低灌注是认知功能减退的前因。轻度认知障碍患者的认知功能损害的机制多与额、顶、颞叶以及基底节等部位受损有关，作为脑供血主要来源的颈内动脉系统出现血流动力学紊乱可能是其发病的原因之一［21］。此外，还有研究［22-25］指出脂代谢异常、血清中高纤维蛋白原和高同型半胱氨酸、高血糖等因素均可作为轻度认知障碍发病的重要危险因素，这些因素会造成血管内皮细胞受损，影响血液的流动，促进动脉粥样硬化的形成，影响脑血流量灌注，最终导致神经元的损伤和坏死。

2.3 影像学领域 有关轻度认知障碍先前的影像学研究集中显示，颞叶内侧结构包括海马和内嗅皮层的萎缩。随着影像技术的日益进步以及对轻度认知障碍病理的深入研究发现，后扣带回是最早出现与认知功能密切相关的脑血流灌注及脑内糖代谢降低的区域，同时也是最早出现脑白质纤维结构损害的脑区［26］。

3 结语

中医认为，轻度认知障碍多是由于久病耗损、年迈体虚、七情内伤等病因，导致脏腑功能失调，气血津液输布失常，使脑失所养，或又夹杂风、火、痰、瘀、毒等病邪，致使脑脉痹阻，髓海失充，神机失用，脑窍失聪。从西医角度分析，分子生物学中神经毒性机制、磷酸化机制、胆碱能机制等均影响了神经细胞功能的正常发挥;血液流变学中则认为该病主因脑灌注受到影响;影像学发现与认知功能相关的脑区存在损害。这些研究成果目前尚存在多种争议，进一步探索认知功能损伤机制对及早发现并治疗轻度认知障碍，预防老年痴呆具有一定的临床意义。

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