肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的预后相关因素分析

李春华，万 华，赵 年，周文波

(湖北医药学院附属东风医院CT室，湖北 十堰 442000)

原发性肝癌是我国一种较为常见的恶性肿瘤，随着医疗手段的不断革新，肝癌的手术切除率显著提高[1]。但是极易出现复发或转移的现象，一年内的复发率可高达76%[2]。肝动脉栓塞化疗(transcatheter artery chemoembolization,TACE)就成为了非手术治疗肝癌患者的主要方法，是目前公认的不能进行手术治疗的中晚期肝癌患者首选的治疗方法。但是，需要制订TACE的个体化治疗方案，降低不良因素对患者预后造成的影响是肿瘤介入治疗的关键。本研究对原发性肝癌TACE术后影响患者预后的相关因素进行分析，对制订个体化治疗方案以及患者预后的判断都有重要的意义。

1 资料与方法

1.1临床资料 收集2008年5月至2012年5月来湖北医药学院附属东风医院进行治疗并行TACE的63例原发性肝癌患者的临床资料进行回顾性分析，其中有7例经TACE后肿瘤逐渐缩小，行二期手术将病灶切除后不包括在本研究范围内。依据中国抗癌协会肝癌专业委员会原发性肝癌的诊断标准[3]，156例患者均确诊为原发性肝癌。①病理学诊断：肝内外组织学检查确诊为原发性肝癌。②临床诊断依据：a.若没有其他肝癌体征，且排除活动性肝病、妊娠、转移性肝癌以及生殖腺胚胎源性肿瘤，放射性免疫法血清甲胎蛋白≥400 μg/L，持续4周以上的患者；b.通过影像学检查发现肝内有明显的实质性占位病变，且排除转移性肝癌以及血管瘤，并具备下列条件之一的患者：典型的原发性肝癌影像学表征；甲胎蛋白≥200 μg/L；γ谷氨酰基转移酶或碱性磷酸酶明显升高但并无黄疸；显著的乙型肝炎标志阳性的肝硬化；远处有明显的血性腹水或转移性病灶，或在腹水中发现肿瘤细胞。其中男92例、女64例，年龄16～77(53.1±7.9)岁。癌灶多发47例，单发109例；有假包膜者57例，无包膜者99例；块状型病灶<5 cm者20例，5～10 cm者69例，病灶>10 cm者67例；伴有门静脉主干癌栓者49例，无门静脉主干癌栓者107例。根据国际抗癌联盟(UICC)肝癌TNM分期[4]：Ⅰ期11例，Ⅱ期25例，Ⅲa期69例，Ⅲb期6例，Ⅳa期45例；依据Chlid-Pugh分级[5]：A级18例，B级89例，C级49例。

1.2治疗方法 患者股动脉经Seldinger法穿刺成功后，先进行肠系膜上动脉或者腹腔动脉造影，确定肿瘤位置、供血、大小以及门静脉的充盈状态等情况，在肿瘤供血动脉中超选择置入导管，灌注卡铂(山东睿鹰先锋制药有限公司生产，国药准字：H20084068)100～250 mg、5-氟尿嘧啶(上海通用药业股份有限公司生产，国药准字：H4402308)0.5～1.0 g，然后以表阿霉素[辉瑞制药(无锡)有限公司生产，国药准字：X20000496]25～30 mg与适量的超液化碘油(上海运佳黄浦制药，国药准字：H31021302)制成混悬剂，将肝动脉栓塞。碘油的用量通常为2～35 mL，根据肿瘤供血的多少、大小以及术中碘油沉积的情况而定。若患者的肝功能较好，用碘油充盈后主干动脉仍可见较快的血流，此时应使用适量的明胶海绵进行进一步栓塞。明胶海绵经高温灭菌处理，直径为2～3 mm。1～1.5个月进行一次栓塞治疗，连续3次，然后根据病灶部位碘油的沉积情况，3～6个月内进行补充治疗。治疗结束后每半年进行一次随访，若必要则进行补充治疗。

1.3随访 为本组所有患者建立详尽的临床资料档案，并通过电子邮件、电话及门诊的方式进行随访，失访则以死亡处理。观察性别、年龄、病灶多少、瘤径大小、有无假包膜、门静脉癌栓情况、Child-Pugh分级、血清甲胎蛋白含量、肿瘤碘油的沉积情况等对行TACE治疗术患者预后的影响。

1.4统计学方法 所有数据在录入Excel后导入SPSS 18.0统计分析软件进行生存分析，累积生存率采用生存表进行计算，单因素分析采用log-rank检验，多因素分析采用Cox回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1TACE术后总体生存率 所有患者均进行了随访，随访时间为12～64(22.3±21.7)个月，患者在肝动脉化疗栓塞术后1、3、5年的生存率分别为68.32%、38.11%和22.03%。

2.2单因素分析结果 log-rank分析方法显示，患者的性别、年龄、HBsAg状态、TACE次数无相关性(P>0.05)，而患者的不同瘤灶个数、肿瘤是否有假包膜、肿瘤大小、门静脉癌栓情况、TNM分期、Child-Pugh分级、血清甲胎蛋白含量、肿瘤碘油沉积、术后4 d白蛋白下降值在中位生存时间方面对比差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

2.3Cox回归分析 Cox多因素回归分析显示，患者的门静脉癌栓情况、Child-Pugh分级以及术后碘油沉积情况是影响肝癌TACE术后预后的相对独立因素(P<0.05)(表2)。

表1 单因素分析影响TACE治疗原发性肝癌的预后因素

表2 Cox多因素回归分析

3 讨 论

原发性肝癌是一种世界上较为常见的恶性肿瘤，其发病率以及病死率有显著的地理差异。近年来，国内外的学者对原发性肝癌的病因以及临床进行了大量的交流和研究，认为原发性肝癌的病因仍以黄曲霉素、病毒性肝炎为主[1,6]。原发性肝癌的男女发病比率并不相同，全球男性发病率将近是女性的两倍，本研究中统计的结果也证实了这一点。男性与女性暴露于烟酒等危险因素的概率不同，所负担的社会压力也有区别，从而导致的上述现象。此外，另有研究表明，酗酒、糖尿病、家族遗传、砷暴露、肥胖、饮水污染等均与原发性肝癌的发生相关，尚需进一步研究[7]。

对于原发性肝癌的治疗，手术切除仍然是当前最为有效的治疗方法。随着科技的进步，医学技术不断革新，在加之对肝脏生物学的研究更加深入，肝切除技术逐渐成熟，手术病死率已经下降至10%以下。但对于中晚期的不能手术切除原发性肝癌的以及术后复发的患者，可以采用TACE这一临床上较为常用的姑息性治疗手段进行非手术治疗，可以明显降低患者近期复发的可能，延长患者远期的生存时间[8]，但TACE是否能改善患者的预后情况仍存在争议[7]。本组患者在TACE术后1、3、5年的生存率分别为68.32%、38.11%和22.03%，与文献的结果基本相似[6]。

临床上患者经TACE治疗后的预后主要取决于三个方面：肝功能的损害程度、原发性肝癌的分期以及手术者操作的方法与技巧。本研究单因素回顾性分析的结果反映患者的瘤灶个数、TNM分期、肿瘤大小、肿瘤是否有假包膜、门静脉癌癌栓情况、Child-Pugh分级、血清甲胎蛋白含量、肿瘤碘油的沉积情况以及术后4 d内白蛋白的下降情况与TACE治疗后患者的生存时间显著相关，表明TACE的疗效受到多种因素的影响，并不是所有的原发性肝癌无法切除的患者都适用于TACE，仅有部分患者的预后经TACE治疗后有所改善。其中甲胎蛋白水平变化与肿瘤的分期、分化程度以及转移有关[9]。此外，患者的CT表现与甲胎蛋白之间的相关性分析发现，甲胎蛋白的下降与肿瘤内碘油的沉积范围呈正相关，碘油沉积的越多，甲胎蛋白下降的就越多[10]。另有研究表明，甲胎蛋白可能有抑制免疫的作用，促进肿瘤细胞DNA的合成，促进其扩散等[9-10]。因此，患者甲胎蛋白水平在TACE术后的变化可以作为判断患者远期生存的指标。

但单因素分析仅能对该因素下的疗效进行分析与评价，不能阐明因素与因素之间的联系。有研究表明，TNM分期、肝功能状态以及甲胎蛋白水平是影响原发性肝癌患者TACE术后预后的独立因素[11]，也有学者认为门静脉癌栓、碘油沉积等是影响TACE原发性肝癌患者预后的主要因素[12]。

门静脉癌栓的形成较为缓慢，在其周围可以广泛形成代偿性的侧支，在肝动脉栓塞后这些侧支可以继续维持肝脏的供血需求，维持并保护患者的肝脏功能[13]。通常只要门静脉癌栓的患者的侧支循环建立完成，患者的肝脏就不会出现缺血情况[14]。只要没有严重的肝功能损伤或肝硬化，患者就可以采用TACE进行治疗。Child-Pugh分级与原发性肝癌的预后关系已经得到广泛的认可，而术后碘油的沉积情况也可能作为独立因素影响患者的预后[15]。本组研究中门静脉癌栓患者术后的中位生存时间仅为32.1个月，大部分患者因上消化道出血、肝衰竭、恶性腹水等并发症而死亡，提示门静脉癌栓是影响TACE疗效的一个主要因素。

总之,影响TACE治疗原发性肝癌预后的独立因素为门静脉癌栓情况、Child-Pugh分级以及术后碘油沉积情况。

[1] 王学松,张庆,于德升,等.原发性肝癌术后行肝动脉化疗栓塞治疗肿瘤复发的多因素分析[J].中国现代普通外科进展,2012,15(9):746-748.

[2] 商春英,苏洪英,刘静,等.原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术(TACE)预后多因素分析[J].现代肿瘤医学,2011,19(12):2466-2468.

[3] de Lalla C,Galli G,Aldrighetti L,etal.Production of profibrotic cytokines by invariant NKT ceHs characterizes cirrhosis progression in chronic viral hepatitis[J].J Immunol,2009,173(2):1417-1425.

[4] Kuang M,Peng BG,Lu MD,etal.Phase Ⅱ randomized trial of autologous formalin-fixed tumor vaccine for poslsurgical recurrence of hepatocellular carcinoma[J].Clin Cancer Res,2010,10(3):1574-1579.

[5] den Brok MH,Sutmuller RP,Van der Voor R,etal.Insitutumor ablation creats an antigen source for the generation of antitumor immunit[J].Cancer Res,2004,64(8)：4024-4029.

[6] Ozaki T,Tabuse K,Tsuji T,etal.Microwave cell death：Enzyme histochemical evaluationfor metastatic carcinoma of the liver[J].Pathol Int,2013,53(2):837-845.

[7] 朱军,曹跃勇,黄勇,等.影响原发性肝癌TACE疗效的客观预后因素分析[J].西部医学,2011,23(11):2195-2197.

[8] 李彩霞,张扬,高莉.原发性肝癌的介入综合治疗及其预后影响因素[J]中华肿瘤杂志,2006,12(8):942-945.

[9] 王熙才,谷玉立,金从国,等.肝癌患者血清肿瘤标志物的特点及临床意义[J].中华肿瘤防治杂志,2008,13(20):1530-1533.

[10] 邓瑜萍,卢武胜,喻俊林,等.原发性肝癌经肝动脉化疗栓塞术后16层螺旋CT表现与血清AFP变化相关性分析[J].实用放射学杂志,2008,24(10):1373-1381.

[11] 颜敏,瞿新.自身免疫性肝病自身抗体表达及诊断价值分析[J].检验医学与临床,2013,2(15):48-49.

[12] 张成武,赵大建,胡智明,等.原发性肝癌经肝动脉栓塞化疗术后预后指标的多因素分析[J].肝胆胰外科杂志,2007,19(6):376-379.

[13] 任建松,乔友林.原发性肝癌危险因素与预防研究进展[J].中国肿瘤,2008,17(4):293-296.

[14] 张庆,吴力群,张顺,等.原发性肝癌术后行肝动脉化疗栓塞治疗对患者生存及肿瘤复发的影响[J].中国现代普通外科进展,2011,14(2):126-129.

[15] 张晓勇.肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的疗效及预后多因素分析[J].实用预防医学,2009,16(3):872-873.