中国人群抑郁症5－羟色胺系统易感基因关联研究进展*

张美芝 高 杰

中国人群抑郁症5－羟色胺系统易感基因关联研究进展*

张美芝 高 杰

抑郁症具有高发病、高复发、高致残和高自杀率等特点，其病因、病机和防治研究是国内外热点。易感基因关联研究是当今整体性探索疾病病因、病机及预后与遗传因素关系的有效方法。目前，中枢神经系统5－羟色胺功能降低是抑郁症公认的病机，易感基因关联研究也集中于5－羟色胺系统基因。本文就近年来中国人群的抑郁症5－羟色胺系统易感基因关联研究进行了综述。

中国人群 抑郁症 5－羟色胺 易感基因

抑郁症是精神情感障碍性疾病的主要类型，以显著而持久的心境低落为基本特征，其主要临床表现有情绪低落、语言减少、精神迟缓、常自责自罪，甚至企图自杀，并伴有躯体症状。抑郁症具有高发病、高复发、高致残和高自杀率等特点，目前全球患者约3亿人［1］。因此，抑郁症的病因、病机和防治研究意义重大，已成为国内外热点。

随着全基因组分析技术的发展应用，易感基因关联研究是当今整体性探索疾病病因、病机及预后与遗传因素关系的有效方法。早期研究证实，抑郁症的病机复杂，主要病理改变在中枢神经系统，突出表现为中枢单胺类神经递质5－羟色胺(5－hydroxytryptamine，5－HT)和去甲肾上腺素的功能减低。研究发现，某些基因位点多态性可影响抑郁症生物学行为，并与抗抑郁药物疗效相关［2］。目前，针对抑郁症关联基因的研究主要集中于5－HT生成、代谢、再摄取、受体等相关蛋白编码基因。近10年来，中国人群的抑郁症5－羟色胺系统易感基因关联实验研究进展迅速，本文就这一领域作一综述。

1 色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)多态性与中国人群抑郁症的关联

色氨酸羟化酶是5－HT生物合成的限速酶，中枢神经系统内主要位于松果体和脑干，其水平改变可使脑内5－HT代谢紊乱。目前，已发现TPH有TPH1和TPH2两种亚型。人类TPH1基因内含子7存在2个紧密连锁不平衡的A218C和A779C多态性位点，启动子区存在TPH1基因－G1066A多态性位点，影响抗抑郁药物疗效;TPH2外显子区含有多个位点的单核苷酸多态性，其中rs7305115和rs4570625与抗抑郁药物疗效有关报道较多［3］。

1.1 TPH1基因多态性 王从辉等［4］选取抑郁症患者212例，发现TPH1基因A218C多态性与抑郁症患者的自杀行为存在关联。也有报道［5］称该基因位点的多态性与抑郁症发病相关，其相关性受性别影响，但与症状表型间无明显的关联。132例中国汉族单相抑郁症患者TPH1基因A218C多态性的关联分析显示，未发现病例组该位点多态性与单相抑郁症及其症状表型之间存在关联性［6］。王春红等［7］调查了 TPH1基因－G1066A位点的多态性在73例中国北方抑郁症群体中的分布，结果显示该位点等位基因A在中国北方抑郁症群体中有较高频率的分布，提示等位基因A可能是抑郁症的易感基因。

1.2 TPH2基因多态性 张玉琦等［8］以106例抑郁症自杀未遂者为研究对象，发现抑郁症自杀未遂组与无自杀行为组之间的TPH2基因rs7305115位点基因型和等位基因频率均有显著性差异，提示该位点多态性可能与抑郁症患者的自杀易感性相关。而张玉琦等［9］的另一个研究表明该基因位点单核苷酸多态性与单相抑郁无明显关联，与认知障碍和绝望感可能相关。中国北方地区300例单相抑郁患者的TPH2基因rs4570625单核苷酸多态性与单相抑郁症无明显关联，与抑郁症自杀行为易感性有关［10］。有研究［11］显示，rs4570625位点多态性可能与抑郁症的发病有关，男性患者rs4570625和rs7305115位点的多态可能可用于预测对治疗的反应。

2 5－HT转运体(5－hydroxytryptamine transporter，5－HTT)多态性与中国人群抑郁症的关联

5－HTT位于突触前膜，负责突触间隙内5－HT再摄取，通过调节5－HT能神经反应的强度和持久性来改变5－HT能神经传递，在5－HT神经递质传递中起着重要作用。人类5－HTT由染色体17G12上的单基因编码，其启动因子存在连锁多态性区域(5－hydroxytryptamine transporter gene－linked polymorphism region，5－HTTLPR)，由44个碱基对插入或缺失组成，导致长等位基因纯合体(LL)、短等位基因纯合体(SS)和长短等位基因杂合体(LS)三种基因型;此外，5－HTT基因存在第2内含子数目可变的顺向重复(VNTR)和3’端非编码区(3’UTRG/T)多态性［12］。2.1 5－HTTLPR 早期，王孝祥等［13］通过检测5－HTTLPR在51例抑郁症患者和60名健康对照者的分布频率和文拉法辛疗效，发现S/S基因型可能是抑郁症的易感基因之一，L/L基因型可能和更好的选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)疗效有关。后来，报道证实该基因L/L纯合子可能是抑郁症特别是女性发病的保护因子;等位基因L及其纯合子可能是抑郁症患者抑郁症状的保护因子［14］。多项研究显示，中国汉族人群的5－HTTLPR不仅与抑郁症睡眠障碍有关，其SS型可能是抑郁症易感基因型，S等位基因可能和自杀相关，而且5－HTTLPR和GNβ3 C825T基因可能均是抑郁症的易感基因，这两个基因在抑郁症的发病中存在微效协同作用［15～18］。南京地区人群的一项研究表明，5－HTTLPR与抑郁症的发病不存在相关性，但与抑郁症疾病严重程度和SSRIs治疗效应存在显著的相关性，这一区域的基因型可能成为抑郁症患者实现个体化治疗的一个参考指标［19］。研究未发现5－HTTLPR与西酞普兰抗抑郁疗效存在关联［20］。

对于青少年抑郁症患者的研究显示，中国汉族青少年抑郁症患者群中，携带S/S基因型的患者自杀风险相对比L/L型、L/S型患者高，而且5－HTTLPR、5－HTT3’UTR多态可能与SSRIs抗抑郁疗效之间无明显关联;但5－HTTLPR与青少年抑郁症患者的人格特质存在关联［21～23］。近期研究表明，尚不能认为三等位基因5－HTTLPR与青少年重性抑郁障碍有关［24］。

研究显示，5－HTTLPR与继发性抑郁症同样密切相关。中国汉族人群5－HTTLPR的S/S基因型可能是脑卒中后抑郁和皮质下缺血性抑郁的易感基因型，S等位基因与脑卒中后抑郁自杀行为有关［25～27］。5－HTTLPR、家庭成员关系和社会支持总分是乳腺癌患者产生抑郁症状及抑郁严重程度的影响因素［28］。

2.2 5－HTT基因其他多态性 研究发现，中国汉族人群5－HTT基因的3’UTRG/T位点多态性在心境障碍的发病中可能不起重要作用，而该位点与VNTR的2个位点组合单体型与情感性精神障碍存在关联，单个的VNTR位点多态性在情感性精神障碍疾病的发病中可能不起重要作用［29～31］。

3 5－HT受体基因(5－hydroxytryptamine receptor，5－HTR)与中国人群抑郁症的关联

目前，已知的5－HT受体有7个类别，14个亚型。抑郁症易感基因的5－HTR研究主要集中在5－HTR2A。该受体基因位于染色体13q14－q21，被认为是影响抗抑郁效果的候选基因，较常见的基因多态是T102C和A－1438G位点。

3.1 T102C 通过比较检测281例单相抑郁患者组和219名对照组5－HT2A的T102C基因型及等位基因频率，许国勤等［32］发现，该位点多态性与中国汉族人群单相抑郁症的自杀行为有关，C等位基因可能是单相抑郁症患者中有自杀行为的风险因子之一。也有研究者发现，中国北方汉族人群该基因位点多态性与重性抑郁症和难治性抑郁症之间无显著关联［33～34］。唐勇等［35］比较了58例抑郁症患者及40例性别、年龄、受教育年限匹配的健康对照者基因型、额叶亚区灰质密度及激活强度，发现5－HTR2A的C等位基因可能与抑郁症右侧额叶亚区的损害性改变密切相关。他们还发现，TPH1(A218C)与5－HTR2A(T102C)多态性显著影响抑郁症患者额叶情绪识别功能，且有叠加作用，说明抑郁症患者额叶异常具有一定的5－HT遗传学基础，5－HT系统中的不同基因能够通过共同的5－HT能作用引起情绪识别功能异常［36］。

3.2 A－1438G 中国西北地区汉族人群5－HTR2A基因的A－1438G多态性与心境障碍的发病相关，主要是与单相抑郁症相关，A/G、G/G基因型可能是心境障碍的易感基因型，G等位基因可能是心境障碍的易感基因［37］。此外，研究显示，该基因位点多态性与抑郁症特别是具有自杀企图或行为的患者关联，提示该基因多态性可能是抑郁症的易感因子［38］。相反，也有报道，对254例抑郁症患者和231例正常对照者的研究未发现5－HTR2A基因－1438A/G多态性与抑郁症存在关联［39］。近期发现了A－1438G多态性与帕罗西汀对抑郁症患者睡眠症状改善有关［40］。

4 小结

综上，中国人群的抑郁症5－HT系统易感基因关联实验研究显示:对同一种基因多态性与抑郁症发病的关联研究存在结论不同甚至矛盾的现象，很难得出一个定论，可能与研究样本量较小有关。目前，国内相关研究的样本量绝大多数小于300例。国外相关研究可多达近2000例样本。开展多中心、大样本、设计严谨的研究是探索中国人群抑郁症发病易感基因的必要途径。目前，我国相关研究多局限于某一个基因的某个位点多态性检测，未见多基因多位点多态性的综合研究，检测方法依然为传统的聚合酶链式反应扩增及限制性片段长度多态性技术。如今，基因多态性芯片已经商业化，可作为今后易感基因研究的有效技术手段。抑郁症为多个基因与环境、心理、社会因素共同作用的异质性疾病。未来的研究应该在全基因组关联分析的基础上，对敏感位点进行多位点的合并分析，并结合生物学特征、影像学特征和临床特征，进一步明确易感基因与疾病的关系，从而指导临床药物应用。

总之，随着遗传学技术的发展和社会环境学的结合，中国人群的抑郁症易感基因关联研究可能得到更具临床意义的成果。这将有助于为患者提供遗传背景的个体化治疗，并未研发新药物提供线索和依据。

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R749.4

A

1009－7201(2014)－03－0238－03

10.3969/j.issn.1009－7201.2014.03.027

2013－12－10)

(

2014－04－11)

国家自然科学基金面上项目(编号:81072721)

250355山东济南，山东中医药大学

高杰，E－mail:jiegaosdutcm@163.com.