晚期胆道癌药物治疗研究进展

，

(青岛大学附属烟台毓璜顶医院肿瘤内二科，山东 烟台 264000)

晚期胆道癌药物治疗研究进展

姜凤娥，孙萍

(青岛大学附属烟台毓璜顶医院肿瘤内二科，山东 烟台 264000)

胆道癌主要包括胆囊癌和肝内、外胆道癌，手术切除是惟一治愈的方法，但多数病人确诊时已处于疾病晚期，失去手术机会，化疗就成为主要治疗选择。近年来随着吉西他滨、奥沙利铂、替吉奥、伊立替康等第三代细胞毒药物的应用，晚期胆道癌病人的生存期有了一定改善，但疗效仍不尽人意，分子靶向治疗的出现为晚期胆道癌病人带来了新的希望。

胆道肿瘤；药物疗法；分子靶向治疗；综述

胆道癌是一类具有遗传异质性的恶性肿瘤，包括胆囊癌、肝内胆道癌和肝外胆道癌。本病虽占消化系统恶性肿瘤的3%[1]，但其发病率在亚洲、欧洲、拉丁美洲、澳大利亚等地区不同人群中持续不断增长[2]，且预后极差，其5年生存率胆囊癌仅为5%～10%，胆道癌为10%～40%。手术切除是治愈本病的惟一手段，然而，由于其早期症状不典型，确诊时大多已属晚期，仅有10%～20%的病人有手术切除机会[3]，即使手术切除后，其复发率高达60%。因而，大多数晚期胆道癌病人都会面临姑息性全身化疗。本文就以化疗和靶向治疗为主的内科治疗在晚期胆道癌中治疗进展做一综述。

1 化疗

胆道癌一直被认为是化疗不敏感肿瘤，传统化疗药物(5-Fu、丝裂霉素C、甲氨蝶呤、多柔比星、顺铂等)客观有效率约为10%～40%，5-Fu单药的有效率小于40%,病人中位生存时间仅为2～12个月；GLIMELIUS等[4]报道了5-Fu+亚叶酸钙+依托泊苷联合化疗治疗晚期胆道癌，这是化疗治疗晚期胆道癌第一项临床研究，结果表明联合化疗较最佳支持治疗延长了病人的总生存时间，并提高了病人生活质量。近年来随着新一代细胞毒药物的上市，吉西他滨、奥沙利铂、替吉奥、伊立替康等药物的应用越来越多，在提高晚期胆道癌病人生活质量、延长生存期方面取得了一定进步。

1.1以吉西他滨为主的化疗

1.1.1吉西他滨联合顺铂 关于吉西他滨联合顺铂治疗晚期胆道癌最著名的是2010年公布的ABC-02Ⅲ期试验[5]，410例晚期胆道癌病人随机分配到吉西他滨联合顺铂组和吉西他滨单药组，中位随访时间8.2个月，两组中位生存期(mOS)分别为11.7、8.1个月，中位无进展生存时间(mPFS)分别为8.0、5.0个月，肿瘤控制率(DCR)分别为81.4%、71.8%，两组不良反应相似。与单用吉西他滨组相比，吉西他滨联合顺铂组具有显著生存优势，且没有增加明显毒性。该研究表明，联合顺铂吉西他滨方案是治疗晚期胆道肿瘤的一种合理选择。吉西他滨联合顺铂也适用于既往吉西他滨单药治疗失败的晚期胆道癌病人。2013年发表的一项回顾性研究分析了2010年12月—2013年1月20例晚期胆道癌病人，既往吉西他滨单药治疗失败后，接受吉西他滨+顺铂21 d一周期方案化疗，结果DCR达60.0%，mPFS为6.5个月，mOS为13.7个月，不良反应主要包括白细胞减少(30%)、贫血(20%)和血小板减少(5%)[6]。目前吉西他滨联合顺铂在世界范围内逐步成为晚期胆道癌标准一线治疗方案。

1.1.2吉西他滨联合奥沙利铂 2004年发布的一项Ⅱ期临床研究表明，吉西他滨联合奥沙利铂一线治疗晚期胆道癌取得了较好的疗效。基于此项研究，在2010年发布了一项Ⅲ期研究，81例病人被随机分为最佳支持治疗组、5-Fu+亚叶酸钙组以及奥沙利铂组，结果奥沙利铂显著延长了ORR以及mPES，其不良反应多为血液学毒性，但可耐受[7]。进一步证实奥沙利铂组与最佳支持治疗组、5-Fu联合亚叶酸钙组比较，病人ORR mPES显著延长。总之，奥沙利铂方案治疗晚期胆道癌有较好的疗效，安全性高，有望用于进展期胆道癌的一线治疗。

1.2以替吉奥为主的化疗

在日本替吉奥已被批准并广泛应用于胆道癌的治疗。一项Ⅱ临床研究显示，40例晚期胆道癌病人接受替吉奥口服治疗，连服28 d，休息14 d，结果ORR为35.0%，mOS为9.4个月，mPFS为3.7个月[6]。不良反应主要为乏力(7.5%)，食欲减退(7.5%)及总胆红素升高(7.5%)等。有研究结果显示，替吉奥联合顺铂也取得了较满意的疗效，晚期胆道癌病人被随机分为顺铂+替吉奥组和顺铂+吉西他滨组，两组6个月PFS分别为43.8%、34.7%，mOS分别为10.1、9.9个月。不良反应主要是中性粒细胞减少(49.0%、31.8%),贫血(22.4%、2.3%)，血小板减少(22.4%、4.5%)，乏力(4.1%、2.1%)等。该研究结果显示，替吉奥联合顺铂治疗晚期胆道癌在疗效与安全性上与吉西他滨联合顺铂相当。有研究将60例病人随机分为替吉奥+吉西他滨组和吉西他滨单药组，两组ORR分别为20.0%、9.4%，中位疾病进展时间(TTP)分别为5.6、4.3个月，mOS分别为8.9、9.2个月[8]。联合化疗组有较高的有效

率，但在总生存期等方面的优势并不显著，这有待于Ⅲ期临床试验进一步研究。替吉奥对吉西他滨耐药的晚期胆道癌也表现出较好的疗效[9]，40例晚期胆道癌病人在吉西他滨为主的化疗失败后接受替吉奥治疗，结果部分缓解(PR)3例(7.5%)，稳定(SD)22例(55%)，mPFS、mOS分别为2.5、6.8个月。不良反应依次为食欲减退(10.0%)、贫血(7.5%)、黏膜炎(7.5%)、低蛋白血症(5.0%)，并没有治疗相关死亡病例的发生。

1.3以伊立替康为主的化疗

研究显示，吉西他滨联合伊立替康治疗晚期胆道癌有较好疗效[10]，2011年朝鲜的一项Ⅱ期临床研究显示，经病理学证实的39例胆道癌病人，接受吉西他滨+伊立替康化疗，ORR为20.5%，DCR为66.7%，mPFS为4.3个月，mOS为7.6个月，不良事件发生率低[11]。该研究表明，吉西他滨联合伊立替康治疗晚期胆道癌有较好的疗效与安全性。

2 分子靶向治疗

目前，单药或联合化疗治疗胆道癌中位生存期仍不足1年。因此，亟需开发新的治疗方法如分子靶向治疗，以改善晚期胆道癌的结局。目前关于晚期胆道癌靶向治疗研究较多的是靶向药物联合化疗，并取得了较好的疗效。

一项关于表皮生长因子受体的单克隆抗体西妥昔单抗的Ⅱ期研究表明，吉西他滨+奥沙利铂联合或不联合西妥昔单抗的mPFS分别为7.0、5.0个月[12]。有研究采用表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼联合多西紫杉醇治疗25例病人(其中晚期胆道癌11例，肝细胞癌14例)，mPFS为5.7个月，常见不良反应为皮疹、腹泻、乏力，且多为1/2级不良反应，且2级以上皮疹者有更长的mPFS[13]。研究显示，Selumetinib 100 mg/d，每天2次口服治疗晚期胆道癌，ORR为12%，SD为68%，DCR为80%，但mPFS仅为3.7个月，mOS为9.8个月。皮疹(90%)、口腔干燥(54%)是最常见的不良反应[14]。这可能与试验人群有39%为二线治疗有关，Selumetinib仍可能是一种有希望的新型靶向药物，值得Ⅲ期临床试验进一步研究。

3 展望

虽然近年来第三代细胞毒药物在一定程度上延长了晚期胆道癌病人的生存期，但疗效仍不尽人意，而分子靶向药物的出现为提高晚期胆道癌的疗效带来了新的希望，靶向治疗仍是未来值得探索的研究方向。随着循证医学的发展，将会有更多、更大规模的随机临床研究对这些药物的疗效做出全面评价，为晚期胆道癌的治疗提供新的途径和理论依据，从而延长病人生存期及提高生活质量。

[1] VAUTHEY J N, BLUMGART L H. Recent advances in the management of cholangiocarcinomas[J]. Semin Liver Dis, 1994,14:109-114.

[2] KHAN S A, TAYLOR-ROBINSON S D, TOLEDANO M B,et al. Changing international trends in mortality rates for liver, biliary and pancreatic tumours[J]. J Hepatol, 2002,37:806-813.

[3] HEZEL A F, ZHU A X. Systemic therapy for biliary tract cancers[J]. Oncologist, 2008,13(4):415-423.

[4] GLIMELIUS B, HOFFMAN K, SJODEN P O, et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer[J]. Ann Oncol, 1996,7:593-600.

[5] VALLE J, WASAN H, PALMER D H, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J]. N Engl J Med, 2010,362:1273-1281.

[6] SHARMA A, DWARY A D, MOHANTI B K, et al. Best supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer: a randomized controlled study[J]. J Clin Oncol, 2010,28:4581-4586.

[7] FURUSE J, OKUSAKA T, BOKU N, et al. S-1 monotherapy as first-line treatment in patients with advanced biliary tract cancer: a multicenter phase Ⅱ study[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2008,62:849-855.

[8] SASAKI T. A randomized phase Ⅱ study of gemcitabine and S-1 combination therapy versus gemcitabine monotherapy for advanced biliary tract cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2013,71(4):973-979.

[9] SUZUKI E, IKEDA M, OKUSAKA T, et al. Furuse J. A multicenter phase Ⅱ study of S-1 for gemcitabine-refractory biliary tract cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2013,71(5):1141-1146.

[10] MUNEOKA K, SHIRAI Y, SASAKI M, et al. Irinotecan plus gemcitabine (IRINOGEM) in the treatment of biliary malignancies[J]. Gan To Kagaku Ryoho, 2008,35(1):61-64.

[11] CHUNG M J, KIM Y J, PARK J Y, et al. Prospective phase Ⅱ trial of gemcitabine in combination with irinotecan as first-line chemotherapy in patients with advanced biliary tract can-cer[J]. Chemotherapy, 2011,57(3):236-243.

[12] MALKA D, TRARBACH T, FARTOUX L, et al. A multicenter, randomized phase Ⅱ trial of gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) alone or in combination with biweekly cetuximab in the first-line treatment of advanced biliary cancer:interim analysis of the BINGO trial[J]. J Clin Oncol, 2009,27(15 Suppl):Abstr4520.

[13] ELENA G C, MENGGANG Y U. Phase Ⅱ trial of erlotinib and docetaxel in advanced and refractory hepatocellular and biliary cancers: Hoosier Oncology Group GI06-101[J]. Oncologist, 2012,17:13-e23.

[14] BEKAII-SAAB T, PHELPS M A, LI X, et al. Multi-institutional phaseⅡstudy of selumetinib in patients with metastatic biliary cancers[J]. J Clin Oncol, 2011,29(17):2357-2363.

(本文编辑 厉建强)

2013-07-18；

2014-01-14

姜凤娥(1986-)，女，统招硕士研究生。

孙萍(1969-)，女，博士，主任医师，硕士生导师。

R735.8

A

1008-0341(2014)03-0281-02