白色念珠菌TOR信号转导通路研究现状

梁华军，阎 澜，曹永兵，姜远英，颜天华 (．中国药科大学药学院，江苏 南京 0009；.第二军医大学药学院新药研究中心，上海 00433)

雷帕霉素(rapamycin)又名西罗莫司(sirolimus)，是20世纪70年代从链球菌属微生物吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)中分离得到的大环内酯类次级代谢产物[1]，最初用于治疗白色念珠菌(Candidaalbicans)引起的感染，但由于其作用无选择性，在杀死白色念珠菌的同时也能伤害到宿主正常细胞，故其应用受限。近年来研究表明,雷帕霉素具有免疫抑制活性，现在多联合用药治疗肿瘤或器官移植[2]。

雷帕霉素靶(TOR)蛋白是在研究雷帕霉素抗细胞过度增殖过程中发现的。真核细胞中，雷帕霉素与一个相对分子质量为12 000的小分子蛋白FKBP12结合，TOR蛋白是两者结合后的作用靶点[3]。 Heitman等[4]在分析不同酿酒酵母突变菌株对雷帕霉素敏感性差别时发现，TOR蛋白具有两个同系物TOR1p和TOR2p，随后在人类细胞中也发现了这两个同源蛋白的存在。研究证明，TOR1蛋白是rapamycin-FKBP12复合物的作用靶点。但也有例外，在布氏锥虫(Trypanosomabrucei)中，与rapamycin-FKBP12复合物结合的是TOR2蛋白。

近30年来，随着癌症放化疗、器官移植和艾滋病患者人数的增加、广谱抗生素及免疫抑制剂的大量使用，静脉导管植入及腔内支架的普及应用，深部真菌病，尤其是白色念珠菌所致的深部真菌感染发病率逐年增加[5]。氟康唑因其具有良好的生物利用度和较少的不良反应成为目前临床应用最广泛的抗系统性真菌感染的药物；但由于其仅具有抑菌作用，故在长期治疗和重复给药过程中产生了快速发展的耐药性。……