非那雄胺包衣分散片的制备及体外溶出度测定

邱 俊，徐燕茹，曾棋平，钟桂香，朱建明，宋洪涛 (. 南京军区鼓浪屿疗养院药械科，福建 厦门3600; . 南京军区福州总医院药学科, 福建 福州 35005)

非那雄胺是最早合成的5α-还原酶特异性抑制剂，可抑制血浆的70%双氢睾酮的合成，能抑制前列腺组织中85%～90%的双氢睾酮。它是目前治疗前列腺增生(BPH)最有效和应用最广泛的药物[1]。

据文献报道，非那雄胺在水中的溶解度低，仅为8 mg/L(8 μg/ml)[2]。有必要采取制剂学手段提高其溶出度。分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点，市售的进口非那雄胺片(保列治)即为此剂型，故考虑将非那雄胺制备成分散片。由于非那雄胺素片置于空气中易吸潮，产生片面麻点、片重及硬度增加、崩解时限延长等问题。本研究采用防潮型辅料进行包衣，增加片剂稳定性，提高片剂质量。采用高效液相色谱法测定其含量和溶出度，方法简单专一，为控制药品质量提供了依据。

1 仪器与试药

1.1仪器 UV-2501型紫外分光光度计(日本岛津公司)；ZRS-6型溶出仪(天津大学无线电厂)；CQ-500型超声波清洗机(上海跃进医用光学器械厂)；FA1004型电子天平(上海天平仪器厂)；DHG-9145A电热恒温鼓风干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)；Agilent 1200型高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)；BY-300A型小型包衣机(上海黄海药检仪器有限公司)；TDP-5型单冲压片机(上海天凡药机制造厂)；YPD-200C型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器有限公司)；LB-2D型崩解时限测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)；CJY-300B型片剂脆碎度测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)。

1.2试药 非那雄胺原料药(含量99.5%，批号：120425，杭州默沙东制药有限公司)；非那雄胺对照品(纯度99.9%，批号：111506-2010，中国药品生物制品检定所)；低取代羟丙基纤维素(L-HPC，泰安瑞泰纤维素有限公司)；羧甲基淀粉钠(CMS-Na，国药集团化学试剂有限公司)；交联聚维酮(PVPP，国药集团化学试剂有限公司)；微晶纤维素(MCC，FMC Biopolymer INC.)；乳糖(DMV International)；硬脂酸镁(安徽山河药用辅料有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30，国药集团化学试剂有限公司)；85G型欧巴代(上海卡乐康包衣有限公司)；乙腈为色谱纯，其他试剂均为分析纯，水为蒸馏水。

2 方法与结果

2.1处方和制备工艺研究

2.1.1基本处方 非那雄胺5 g，崩解剂为CMS-Na 2%～10%，填充剂为乳糖 50%和MCC 40%；黏合剂为PVP K30乙醇适量，润滑剂为微粉硅胶0.3%，共制成1 000片，每片重0.15 g，制得的片剂用15%防潮型欧巴代溶液包衣，增重控制在2%～3%。

2.1.2制备方法 取原料药及各辅料，分别过80目筛，按处方量采用等量递加法混合均匀，加5%PVP K30乙醇溶液制成软材，过30目筛制粒，湿颗粒于60 ℃干燥45 min，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，调节片重至150 mg，硬度4～5 kg/cm2，压片后得素片，用15%防潮型85G型欧巴代溶液常规包衣后得成品。

2.2处方筛选单因素考察

2.2.1崩解剂种类的筛选 以微晶纤维素、乳糖作为填充剂，5%PVP K30乙醇溶液为黏合剂，筛选分散片常用的3种崩解剂：CMS-Na、L-HPC、PVPP，用量为处方量的3%。以片剂的崩解时限为指标进行对比实验，结果见表1。

表1 崩解剂种类的筛选实验结果

实验结果表明，PVPP的崩解效果最好，L-HPC的崩解效果虽不及PVPP，但符合分散片的要求，因 L-HPC相对便宜，考虑生产成本问题，选用L-HPC作为崩解剂。

2.2.2崩解剂用量的筛选 在处方2的基础上对L-HPC的用量(分别为处方量的3%、5%、10%)进行筛选，以片剂崩解时限及包衣后片剂外观光洁度为指标，作进一步的对比研究。结果见表2。

表2 崩解剂用量筛选实验结果

由表2可知，崩解剂用量3%、5%、10% 3种用量所制片剂的崩解时限均符合分散片的要求，且随崩解剂用量的增加，崩解速度加快。但崩解剂的用量为10%时，在包衣过程中片剂表面出现了崩解现象，导致片剂包衣后外观不光滑，影响片剂的质量，故进一步筛选处方4和5。

2.2.3填充剂的筛选 由于片剂需要包衣，而包衣要求素片具有较大的硬度，乳糖可较大幅度地提高硬度，可压性好，压成的药片光洁美观，故考虑以MCC及乳糖作为填充剂，以崩解时限、包衣情况为指标进行对比研究，结果见表3。

表3 填充剂用量筛选实验结果

结果表明，单用MCC为填充剂，硬度和脆碎度达不到要求，包衣过程中出现崩解现象，造成包衣后片剂麻点。单用乳糖为填充剂，片剂硬度高，调节片重为150 mg左右时，硬度超出压片机范围，无法压片；处方8的可压性、崩时限均符合要求，包衣过程片剂崩解现象改善，包衣后片剂光洁度增加，故选处方8作进一步筛选。

2.2.4黏合剂的筛选 分散片中常用的黏合剂有：HPMC、PVP、淀粉浆，由于分散片要求片剂在3 min内崩解完全，而黏合剂对崩解时限有一定影响，因此对黏合剂进行筛选。分别采用5%HPMC水溶液、5%PVP K30水溶液、5%PVP K30乙醇溶液、10%淀粉浆作为黏合剂，以崩解时限为指标进行筛选，结果见表4。

表4 黏合剂的筛选实验结果

结果表明，以5% HPMC水溶液为黏合剂，崩解时限符合分散片的要求，但偏高；以10%淀粉浆为黏合剂，则分散片崩解延缓；以5% PVP K30水溶液为黏合剂，崩解时限不符合分散片要求；以5% PVP K30乙醇溶液为黏合剂，崩解时间较短，符合要求。故选处方12，对乙醇溶液浓度进一步筛选。

2.2.5润滑剂的筛选 以常用的润滑剂微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁为筛选对象，以片剂的外观和崩解时限为指标进行对比实验，结果见表5。

表5 润滑剂筛选实验结果

由表5可知，选用微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁作为润滑剂，其崩解时限差别不大。但以微粉硅胶为润滑剂制成的片剂不光洁，且微粉硅胶质轻，与颗粒混匀时易损失，不利于工业化生产。滑石粉与硬脂酸镁相比较，滑石粉价格较贵，考虑生产成本选用硬脂酸镁作为润滑剂。

2.3正交试验优选处方 经单因素考察，初步确定处方：主药为非那雄胺，填充剂为MCC及乳糖，崩解剂为L-HPC；黏合剂为5% PVP K30乙醇溶液，润滑剂为硬脂酸镁。在此基础上使用正交设计，对处方中乳糖比例(A)、黏合剂的乙醇浓度(B)及崩解剂用量(C)进行进一步优化，因素水平见表6。

表6 非那雄胺分散片正交试验因素水平表

根据因素水平表，选取L9(34)表安排正交试验设计，选取45 min时溶出度和崩解时间为考察指标[2]，结果见表7，方差分析结果见表8。

结果表明，所考察的3个因素对非那雄胺分散片溶出度和崩解时间的影响主次关系均为C>A>B，即L-HPC用量>乳糖的用量>5%PVP乙醇的浓度，结合方差分析，试验条件下优化水平组合为A2B1C3。即乳糖用量为处方量的50%，5% PVPK30乙醇的浓度为25%，崩解剂用量为处方量的5%。

表7 正交设计的处方及结果

表8 方差分析结果

2.4片剂硬度的筛选 对于分散片，要求控制一个较为适宜的硬度。随着片剂硬度的增加，崩解时间延长。若硬度太小，则脆碎度不合格，影响后面的包衣，结果见表9。

表9 不同硬度分散片的脆碎度及崩解时间(p/kg·cm-2)

结果表明，硬度太小则分散片的脆碎度不符合规定；硬度太大，崩解时限达不到规定。综合考虑确定压片时控制其硬度(压强在4～5 kg/cm2)。

2.5包衣工艺的确定 本制剂采用85G型欧巴代进行包衣，加热温度80 ℃，转速50 r/min，增重2%～3%对其包衣工艺进行考察，以确定最理想的包衣处方，结果见表10。

结果表明，随着包衣液浓度增加、包衣时间减少，包衣液浓度对硬度和崩解时限没有显著影响，虽然会增大，但仍符合规定。浓度较低时，药片会因为水分过多而有少量的崩解，故会出现少量的麻点。溶液黏度增加，雾化效果变差，片面易出现麻点，且易堵枪，故选用15%85G型欧巴代进行包衣。

表10 包衣工艺的研究

2.6分散均匀性 取自制样品3批，按《中华人民共和国药典(二部)》2010版附录分散片均匀性测定方法检查，3批样品的测定结果为：115、102 、133 s，在3 min内均能分散成均匀的混悬液，并全部通过2号筛[3]。其余指标均符合药典有关规定

2.7含量均匀度 取本品10片，每片置50 ml量瓶中，分别加水5滴，振摇使崩散，加流动相适量，振摇10 min使非那雄胺溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液照含量测定项下的方法测定含量[4]《中华人民共和国药典(二部)》2010版附录，结果A+1.8 s=2.7，<15.0，符合规定。

3 含量测定

3.1色谱条件与系统适用性实验 色谱柱：Zorbax SB-C18(150 mm×4.6 mm，5 μm)，流动相：乙腈-水(1:1)；检测波长：210 nm；柱温40 ℃；理论塔板数：6 385。

3.2供试品溶液的配制 取自制非那雄胺20片，研细，取适量(约相当于非那雄胺5 mg)，精密称定，置50 ml量瓶中，加流动相适量，振摇10 min使溶解，加流动相稀释至定容刻度，即得。

3.3对照品溶液的配制 取经105 ℃干燥至恒重的非那雄胺对照品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释成每1 ml中约含0.1 mg的溶液。

3.4专属性考察 称取按处方比例混匀的辅料置100 ml量瓶中，加蒸馏水适量，超声15 min，用蒸馏水稀释至刻度，过0.45 μm 滤膜，取1 ml续滤液稀释至10 ml，作为空白辅料溶液。取空白辅料溶液、对照品溶液、供试品溶液各20 μl进样，记录色谱图，结果表明，空白辅料对含量的测定无干扰(图1)。

图1 非那雄胺HPLC色谱图

3.5线性关系考察 精密称取非那雄胺对照品约50 mg，精密称定，置100 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，配成储备液。精密吸取储备液10 ml置于25 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，再分别吸取0.5、2.5、5.0、6.0、8.0、10.0 ml液体置10 ml量瓶中，加流动相至刻度，取20 μl进样，测定峰面积，以浓度(μg/ml)为横坐标，以峰面积(A)为纵坐标进行线性回归，得回归方程：Y=43.433X+22.467，r=0.999 9。可见，本品在10～200 μg/ml的范围内，浓度与峰面积具有良好的线性关系。

3.6回收率实验 取非那雄胺原料约8、10 、12 mg各3份，精密称定，置100 ml容量瓶中，分别按处方比例加入等量辅料(两片辅料量)，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，制成高、中、低3种浓度的供试品溶液，精密吸取20 μl注入液相色谱仪，计算回收率。结果表明，回收率均在98.0%～102.0%之间，RSD=0.77%，说明本品回收率良好。

3.7精密度与稳定性 取非那雄胺原料适量，精密称定，用流动相定量稀释制成每1 ml中约含非那雄胺0.1 mg的溶液，精密量取20 μl注入液相色谱仪，记录色谱图。连续进样6次。结果表明，RSD=0.08%，说明本方法的精密度良好。将此溶液于室温放置，并分别于0、2、4、6、8、10 h取样分析，结果表明，RSD=0.18%，说明样品溶液在10 h内较稳定。

4 含量测定

取3批样品，照上述含量测定的方法进行测定，结果3批样品中非那雄胺的含量分别为100.7 %、102.1 %和98.9 %。

5 溶出度测定

取本品，参考国家食品药品监督管理局质量标准(YBH05662003)非那雄胺片溶出度测定法，以500 ml蒸馏水为溶出介质，转速为50 r/min，依法操作。经45 min时，取溶液10 ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取经105 ℃干燥至恒重的非那雄胺对照品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1 ml中约含10 μg非那雄胺的溶液，作为对照品溶液。分别取上述两种溶液各20 μl注入液相色谱仪，照含量测定项下的色谱条件测定，按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。

自制非那雄胺片(080427)与市售进口片(规格：5 mg，批号：272634；市售国产片(规格：5 mg，批号：070201)体外溶出度的比较，溶出曲线如图2，自制片的溶出曲线与进口片基本一致，优于国产片。

图2 自制片与市售片的体外溶出度比较

6 讨论

崩解剂的性能和加入方法对分散片的质量有显著影响。通常分散片崩解剂的加入量要大于普通片。低取代羟丙基纤维素的崩解性能较好，具有较高的毛细管活性及水合能力，能迅速将水吸入片中，内加吸水使固体颗粒崩解为更细小的粉末，从而增加了主药的溶出，然后膨胀崩解，形成混悬液[5]。同时，考察崩解剂加入方法对崩解性、分散性的影响中发现，采用内、外共加的方法效果最佳，既保证了分散片的崩解，也有利于崩解后颗粒的再分散。

对于分散片，要求控制一个较为适宜的压力。随着硬度的增加，崩解时间延长，若压片压力过小，在包衣过程中会出现崩解现象，在包装、运输中易破碎。本实验主要考察压力对崩解时限的影响，最终确定压片压力为4 ～5 kg/cm2时，包衣较为光洁。

采用防潮型85G型欧巴代进行包衣，得到的非那雄胺片不易吸潮，解决了因素片吸潮后硬度增加，崩解时限延长等问题。

由于主药中非那雄胺为非水溶性药物，故选用水溶性赋形剂乳糖作为稀释剂，以增加主药的溶出度[6]。

【参考文献】

[1] 刘建芳, 邓 鸣, 侯艳宁. 非那雄胺的药理及临床应用研究进展[J]. 华北国防医药, 2006, 18(4)：286.

[2] 胡容峰, 冯志英, 王 剑, 等. 非那雄胺的研制及稳定性[J]. 中国医院药学杂志, 2001,22(5)：287-289.

[3] 冯泽岸, 廖明琪, 邵婷玑, 等. 南沙参多糖分散片的制备[J]． 中国医院药学杂志，2012，33(9)：699-703.

[4] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2010版二部[S]. 北京：化学工业出版社，2010：33.

[5] 崔福德. 药剂学[M]. 北京：人民卫生出版社，2007：335-339.

[6] 韩 莎, 朱云峰, 曹青日, 等. 三七总皂苷分散片的制备及体外评价[J]. 中成药, 2010，32(8)：1324-1328.