雌激素受体与血液透析患者骨质疏松的关系

吴双燕 钱慕周

(江苏省南通市第四人民医院血液净化中心 226005)

肾性骨病是血液透析患者常见的并发症，骨质疏松是肾性骨病重要的表现形式，终末期肾脏疾病透析患者肾性骨病的发病率几乎达100%，因此血液透析患者一开始即可能存在肾性骨病［1］。骨质疏松的患病率呈现增高趋势，脆性骨折的致残率、病死率高，已经成为影响血液透析患者生活质量和生存率的重要因素。引起透析患者骨质疏松的原因有很多，近年来研究发现与ER有密切关系。ER与雌激素结合，通过不同的途径作用于成骨细胞的破骨细胞影响骨的代谢，并且ER基因多态性也与骨质疏松密切相关。本文就ER与透析患者骨质疏松的关系进行简要综述。

1 雌激素受体(ER)与雌激素

雌激素的效应主要通过与ER结合而发挥生物学作用。ER属于核受体超家族成员，位于胞质和胞核内，具有转录因子作用。ER的氨基端的功能域构成非配体依赖性的激活功能域(AF－1)。ER的羧基端是 DNA结合域(DBD)，羧基端的配体结合域(LBD)调节配体的结合、受体二聚化、核易位、通过配体依赖的第2个激活功能域(AF－2)激活靶基因的表达。当DBD区与DNA结合后，AF－1即激活DNA转录活性。AF－2与LBD区重叠，当AF－2与雌激素结合后即可激活DNA的转录［2］。ER具有两种亚型:ERα和ERβ，ERα和ERβ在靶器官分布的密度将直接影响到雌激素的生物学作用。不同的靶器官，两种受体亚型的分布及表达水平不同，雌激素根据其结合的受体亚型，选择性激活细胞内信号传导途径，表现出雌激素多种生物学活性。ER的表达主要受雌激素水平调节，雌激素水平的降低和ER水平的变化关系是相互的［3］。一方面［4］ERα能通过雌激素反应基因上启动子区域的激活蛋白1(AP－1)位点，显著增强基质金属蛋白酶－13启动子的活性，这种增强活性能被雌激素所抑制，并呈剂量反应关系。这一发现提示当雌激素水平下降时，将解除对ERα这一抑制作用，导致基质金属蛋白酶－13表达增强，关节细胞外基质降解加速，最终引起骨质疏松的发生。另一方面，雌激素可诱导ERβmRNA的表达，雌激素对于ERβ的表达具有调节作用［5］。雌激素水平降低是绝经后妇女骨质疏松症发病的首要原因［6］，同时雌激素是维持男性骨量的一个重要因素［7］，国内晚近报导长期血液透析女性有提前闭经，低雌激素血症现象，这很有可能是长期血透患者通过透析膜而损失的结果［8］，可见ERα、ERβ与血液透析患者骨质疏松的发生密切相关。

2 雌激素受体与骨代谢

骨代谢是一个由成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收构成的动态平衡过程，这是一个循环过程，破骨细胞黏附到骨表面，促进骨吸收，继而成骨细胞转移至该处，分泌类骨质，促进矿化沉积形成新骨。雌激素通过骨细胞上ER介导调节骨代谢，同时雌激素水平的降低导致ER数量和功能下降［9］，因而骨细胞上的ER与骨质疏松症发生有着重要的关系。

ER对成骨细胞的作用途径有2种［10］:一是雌激素直接进入细胞内与雌激素受体结合，变构后进入细胞核与特异的DNA序列结合，促进特异的mRNA合成。二是雌激素与雌激素受体的结合由成骨细胞所产生的白介素－l和白介素－6(1L－1、6)，肿瘤坏死因子－α等能诱导单核破骨细胞前体，分化为具有强大骨吸收功能的多核破骨细胞。成骨细胞的1L－1、6等成骨细胞因子和成熟破骨细胞数量呈正相关。ER对破骨细胞的作用途径有二:一是雌激素作用于破骨细胞的ER发挥直接的抑制作用;二是雌激素作用于成骨细胞的ER，使它所分泌的IL－l、6等成骨因子减少，IL－l、6等成骨细胞因子所诱导的破骨细胞的分化成熟过程减慢。

雌激素与ER结合，通过影响细胞周期诱导破骨细胞的凋亡，抑制破骨细胞前体形成细胞的募集和分化，抑制破骨细胞的活性;对成骨细胞的增殖、分化及基质金属蛋白的合成具有直接促进作用。血液透析患者雌激素水平下降，ER水平也随之降低，进而减弱对成骨细胞的分化，基质的沉积与矿化，同时解除对破骨细胞的抑制，最终造成透析患者骨吸收增加、骨量丢失增快，因此，ER在骨质疏松症的发生过程中起枢纽作用［11］。

研究发现，成骨细胞、破骨细胞和骨髓基质细胞中均有ERα，ERβ表达，表明雌激素可以通过ERα，ERβ直接作用于骨组织中多种细胞而调节骨代谢［12］。骨组织中两种受体都有表达，但其分布存在明显差异，ERα在皮质骨中占绝大多数，而ERβ在骨小梁中占多数。两种ER对骨代谢的调节是有差异的，ERα促进成骨细胞的生长，参与了骨的形成。ERβ促进破骨细胞的生长，参与了骨的重吸收。骨质疏松是由于雌激素水平下降而引起的一种常见病，ERα是对调节骨的转化及维持骨量平衡具有显著作用［13］.。另外，ERα 和 ERβmRNA 表达下调，促进雌二醇、睾酮、降钙素/甲状旁腺素降低，结果促进骨吸收，抑制骨形成，形成骨质疏松［14］。

3 雌激素受体基因多态性与骨质疏松

ER基因位于6号染色体长臂6q2511上，长度为140 kb，含8个外显子，2个转录激活区(AF－1和AF－2)。对雌激素应答的启动子刺激转录位于AF2区，当AF2区与雌激素结合后可激活DNA的转录。雌激素水平降低可使骨转换增加、骨量丢失加快，易致骨折的发生，而雌激素是通过与ER结合发挥生物学活性的，目前在ERα基因发现的与骨质疏松有关的3个限制性片段长度多态性分别位于第1外显子和第1内含子，由3个限制性内切酶ButUI，PvuⅡ和XbaⅠ酶切结果区分(分别以B与b，P与p，X与x表示)。其中XbaⅠ和PvuⅡ多态性均发生在ERα基因第一内含子内，而该内含子内具有该基因的增强子和启动子等与基因转录调控密切相关的重要序列，这些多态性的发生可能直接影响到ER的转录能力、蛋白质的合成，从而对雌激素的最终生理效应产生影响。

目前研究较多与骨质疏松关系较密切的是:PvuⅡ和XbaI的多态性［15］。ER基因突变可造成人体骨密度下降，ER基因多态性可能与骨质疏松症有关［16］。葛继荣等［17］通过比较PvuⅡ三种基因亚型(PP型、Pp型、pp型)下的年龄、绝经年限、体重、体重指数与骨密度的线性关系研究表明，在不同PvuⅡ亚型基因的女性骨质疏松症患者中，低骨密度的危险因素是不同的。Matsushite等［18］发现具有XbaI酶切位点的ER基因型骨密度较高，并且XX基因型骨密度大于其他各型，发生骨折的危险度降低。ER基因的PvuⅡ、XbaI多态性是如何影响骨代谢的，目前可能有以下两种机制(1)与临近的外显子突变连锁而引起ER蛋白结构与功能的改变，或者与其他内含子及调节单元连锁，在转录水平调节ER DNA的表达。(2)与其他临近的基因如胰岛素样生长因子Ⅰ基因、PTH相关肽基因等发生连锁不平衡，共同作用于骨代谢的结果。此外，范兴华等［19］研究发现ERβ基因位点1730G/A多态性与骨质疏松妇女骨密度显著相关。因此通过ER基因多态性筛选危险因素对临床正确防骨质疏松有重要的指导价值。

4 选择性雌激素受体调节剂(SERM)与血液透析骨质疏松症治疗

国内晚近有报道长期血液透析患者有提前闭经、低雌激素血症现象，长期血液透析患者骨质疏松的发生与雌激素水平降低有一定的相关性［8，20］，因此补充雌激素是防治血液透析患者骨质疏松的有效途径。

针对绝经后雌激素水平下降，采取雌激素替代疗法(ERT)能够显著降低绝经后骨质疏松性［21］。但是，ERT可能诱发乳腺癌和子宫内膜癌，男性女性化副作用［22］。SERM是一类人工合成的非激素制剂，可与雌激素受体结合，选择性作于不同组织雌激素受体，在不同的靶组织产生不的类雌激素或抗雌激素作用［23］。SERMs在骨细胞内的作用与两种ER亚型的选择性结合有很大关系，在AP－1位点，雌二醇对ERα和ERβ的作用是相反的，当与ERα结合时，雌二醇激活靶基因转录，而与ERβ结合时，则抑制基因转录［24］。所以SERMs与ER结合时，不完全表现雌二醇的作用，能够减少不良反应的发生。长期服用SERMs可降低骨转换率、增加椎体、股骨颈骨密度值，预防椎体骨骨折发生，不增加男性女性化和乳腺癌发生率，因而引起人们的重视［25］。

综上所述，血液透析患者骨质疏松的治疗主要是针对钙磷代谢异常进行的，包括高血磷、低血钙、PTH升高和1，25(OH)2D2的降低等，治疗的药物［26］主要包括三大类:磷结合剂、活性维生素D及其类似物和钙敏感受体(CaR)激动剂。查手头资料可见目前SERMs只局限于常规骨质疏松患者的治疗，对于维持性血液透析患者骨质疏松的治疗国内尚未见报道，还需进一步的研究。

［1］钱莹，陈楠.骨保护素和肾性骨病［J］.中国实用内科杂志，2O12，24(7):444 －445.

［2］赵凡桂，王文君.雌激素受体的变化与骨质疏松研究进展［J］.国外医学妇产科学分册，2005，33(4):134 －136.

［3］王艳昭，余晓星等.雌性大鼠性激素与骨生化指标相关性研究［J］.Chin J Osteoporos，2008，14(3):234 －236.

［4］Tu T，A chari Y，Sciore P，et al.Estrogen receptor alpha regulates matrix metalloproteinase－13 promoter activity primarily through the AP－1 transcriptional regulatory site［J］.Biochim Biophysics Acta，2012，(8):719 －731.

［5］李海东，蒋雷生.雌激素在骨关节炎及骨质疏松中的作用研究［J］.中国矫形外科杂志，2010，18(16):23 －24.

［6］吴洁，刘忠厚.选择性雌激素受体调节剂在绝经后骨质疏松症治疗中作用的研究进展［J］.Chin J Osteoporos，2008，14(11):230 －233.

［7］Fink H A，Ewing SK，Ensrud KE，et al.Association of testosterone and estradiol deficiency with osteoporosis and rapid bone loss in older men［J］.J Clin Endocrinol M et ab，2013，21(32):3908 －3915.

［8］商华，尹友生(通讯作者)，李小励等.雌激素对MHD妇女骨质疏松的影响［J］.中华内分泌代谢杂志，2010，6(2):156－157.

［9］Lanyon L，Armstrong V，Ong D et al.Is estrogen receptor key to controlling bones，resistance to fracture［J］.J Endocrinol，2004，182(2):183 －191.

［10］梁建清.雌激素受体与男性骨质疏松的研究进展.攀枝花学院学报，2011，25(6):231 －233.

［11］侯宁宁，朱依敏，黄荷风.雌激素受体α和β在不同雌激素干预大鼠骨代谢中的表达［J］.分子细胞生物学报，2013，12(4):289 －295.

［12］Kian Tee M，Rogatsky I，Tzagarakis － Foster C，et al.Estradiol and selective estrogen receptor modulators differentially regulate target genes with estrogen receptors alpha and beta［J］.Mol Biol Cell，2004，15(3):1262.

［13］周政纲，陈晓亮，王德春.ERα基因与骨质疏松症［J］.国际骨科学杂志，2006，27(4):237 －238.

［14］时彦菊，鞠大宏.中医药对雌激素受体相关疾病调节作用研究进展［J］.中国实验方剂学杂志，2010，16(15):115－117.

［15］白雪，王毅.骨质疏松相关基因的研究进展［J］.中国骨伤，2006，9(19):216 －218.

［16］Kobayashi S，Inoue S，Hosoi T，et al.Association of bonemineral density with polymorphism of the estrogen receptor gene［J］.J Bone Miner Res，2013，11(17):306 －311.

［17］葛继荣，王和鸣.雌激素受体基因PvuⅡ多态性对筛选绝经后骨质疏松危险因素的作用［J］.中国骨质疏松杂志，2012，2(12):234 －236.

［18］Matsushite H，Kurabayashi T，TomitaM，et al.Effects of vitamin D and estrogen receptor gene polymorphisms on the changes in lumbar bone mineral density with multiple pregnancies in Japanese women［J］.HumReprod，2004，19(1):56－64.

［19］范兴华.嘉峪关市绝经前后妇女骨质疏松影响因素研究［J］.中国计划生育学杂志，2007，2(136):334 －336.

［20］丁卫东，李娅.维持性血液透析患者雄激素与营养不良关系的初步探讨［J］.四川医学，2012，21(41):212－213.

［21］Bone HG，Hosking D，Devogelaer JP，et a1.Ten years experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal Women［J］.N Engl J Med，2013，350(612):1189 －1199

［22］Manson JE，Hsia J，Johnson KC，et al.Women，s Healthy-Initiative Investigations.Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease［J］.N Engl J Med，2013，349(518):523－534.

［23］李孟森，周升等.选择性雌激素受体调节剂的作用机制及其治疗绝经后骨质疏松症的研究现状［J］.中国临床药理学与治疗学，2O08，13(32):213－219.

［24］Shang Y，Brown M.Molecular determinants for the tissue specificity of SERMs［J］.Science，2012，295(5564):2465－2468.

［25］Delmas PD，Sjarnason NH，Mitlak BH，et a1.The effect of raloxifene on bone mineral density，serum cholesterol，and uterine endometrium in postmenopausal women［J］.N Engl J Med，2013，337(452):1641 －1647.

［26］Henandez JD，Wesseling K，Salusky IB.Role of parathyroid hormone and therapy with active vitamin D sterols in renal osteodystrophy［J］.SeminDial，2013，18(34):290－295.