他汀类药物对全身炎症反应综合征血清中IL-6及IL-10的影响

张 静， 张素艳，耿晓妍，王爱田*，高景利，李晓岚

(1.唐山市开滦精神卫生中心 药剂科,河北 唐山063000；2.唐山市开滦赵各庄医院；3.唐山市开滦总医院)

全身炎症反应综合征( systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是机体在严重的病理损伤时所表现出全身炎症反应这一共有的的病理生理状态，不同病因其病理表现及进展过程各有特点。SIRS属于机体修复和生存而出现过度应激反应的一种临床过程，当神经与体液调节的失衡，细胞因子的链锁反应导致及加重了炎症的失控。因此SIRS实际上是一种由细胞因子链锁反应所致介质病[1]。有研究显示，在不同病因引起的SIRS中细胞因子如白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、内皮素、去甲肾上腺素等均有不同程度变化[2]，临床通过对这些反映炎性过程的细胞因子地检测可以了解疾病的发展[3]。他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，除具有调节血脂作用外，还能够抑制血管内皮的炎症反应。本研究通过对感染所致炎症反应综合症患者应用他汀类药物后，测定血清IL-6、IL-10水平，以观察早期体内炎性因子和抑炎因子的变化，了解他汀类药物的抗炎效果及对疾病的影响。

1 对象与方法

1.1一般资料2011年7月-2013年7月入住开滦总医院重症医学科(ICU)的感染后出现全身炎症反应综合征患者168例，所有患者符合入选诊断标准，其中男性102例，女性66例，其中急性重症胰腺炎58例、重症肺炎45例、化脓性胆管炎26例，弥漫性腹膜炎17例，多发伤13例，泌尿系感染9例。按既往是否应用他汀类药物分为他汀治疗组和非他汀治疗组，其中他汀治疗组患者66例，男性40例，女性26例，平均年龄(58.0±16.4)岁，发病时间为(41.6±12.8)h；非他汀治疗组患者102例，男性62例，女性40例，平均年龄(56.2±18.4)岁，发病时间为(39.2±12.3)h。另选20例正常体检者作为正常组，其中男12例，女8例；年龄46-68岁，平均(55.2±15.7)岁。所有受试者均无内分泌、心脑血管系统、肿瘤及自身免疫性原发疾病。他汀治疗组和非他汀治疗组患者健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)的评分[4]上差异均无显著性(P均>0.05)；三组对象的性别、年龄、体重、身高等差异均无显著性(P均>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准

1.2.1 全身炎症反应综合征(SIRS)：参照1991年芝加哥会议ACCP/SCCM关于SIRS的诊断标准[5]。具备以下各项中的两项或两项以上临床表现者，①体温>38℃或<36℃；②心率>90次/分；③呼吸频率>20次/分或PaCO2<4.3 kPa；④外周血白细胞>12.0×109/L或<4.0×109/L，即可诊断。

1.2.2 全身性感染(Sepsis)：指由感染引发的全身性炎症反应。全身性感染的诊断标准：①首先必须具有活跃的感染的确实证据，但血培养可以阳性或阴性；②其余指标则与SIRS完全一致。

1.3治疗方法他汀治疗组和非他汀治疗组患者均由统一培训的ICU主治医师给予针对原发病的治疗以及充分的抗感染、营养、对症支持治疗。在此基础上，他汀治疗组患者加服他汀类药物，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。分别于用药前、用药后4天及7天，进行APACHE-II评分及IL-6、IL-10的浓度检测，并统计器官功能障碍综合征(MODS)发生率[6]及病死率。正常对照组无特殊治疗。

1.4IL-6、IL-10检测方法

入院时抽取静脉血5 mL，静置析出血清，室温下2 000 r离心20分钟后，取上层血清，置入-20℃冰箱保存待测。待标本收集完毕，用酶联免疫法(ELISA法)测定血清中IL-6、IL-10的浓度，4天及7天后复查，试剂盒均有美国sigma公司提供。

1.5统计学方法

2 结果

2.1血清IL-6、IL-10水平变化

感染后致SIRS患者入院时两种炎性因子水平明显高于正常组(P<0.05)，两治疗组间差异无显著性(P>0.05)。两治疗组治疗后4 d及7 d血清IL-6水平较治疗前均明显下降(P<0.05)，但他汀治疗组较非他汀治疗组下降更为明显(P<0.05)；两治疗组治疗后4 d血清IL-10水平较治疗前上升(P<0.05)，治疗后7 d血清IL-10水平较治疗前显著上升(P<0.05)，他汀治疗组较非他汀治疗组上升更为明显(P<0.05)，见表1。

表1 各组血清中IL-6、IL-10浓度比较(ng/L)

注:①与治疗前比较，P<0.05；②与非他汀治疗组比较，P<0.05；③与正常对照组比较，P<0.05

2.2MODS发生率及病死率

他汀治疗组发生MODS为16例(24.2%)，非他汀治疗组发生MODS为25例(24.5%)，两组差异无统计学意义，χ2=0.002，P=0.969>0.05；他汀治疗组病死为17例(25.8%)，非他汀治疗组病死为43例(42.2%)，两组比较有统计学差异，χ2=4.694，P=0.030<0.05，见表4。

表2 SIRS患者MODS发生率、病死率情况

3 讨论

全身炎症反应综合征(SIRS)是因感染或非感染病因作用于机体而引起的机体失控的自我持续放大和自我破坏的全身性炎症反应，是机体修复和生存而出现过度应激反应的一种临床过程。当机体受到外源性损伤或感染毒性物质的打击时，可促发初期炎症反应，同时机体产生的内源性免疫炎性因子而形成“瀑布效应”。 危重病人因机体代偿性抗炎反应能力降低以及代谢功能紊乱，最易引发SIRS，这种失控的全身炎症反应触发后，链式反应继续发展，严重者可导致多器官功能障碍综合征(MODS)。全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)是ICU常见且处理较棘手的问题，也是临床研究的热点领域。

SIRS的发生与多种细胞因子的作用关系密切，这些细胞因子和炎症介质中IL-10、IL-6作为促炎介质，相互趋化、促发，产生过多则会诱发血管内皮细胞及微循环的一系列炎症改变，引起发热、休克。IL-6除对血管内皮细胞及炎症细胞具有直接激活和毒性作用外，更主要的是诱导急性期蛋白合成分泌而在SIRS发病过程中发挥重要作用[7]。IL-6含量测定可作为各种疾病危重阶段导致的SIRS/MODS的辅助诊断指标，可指导临床医务人员重视危重病症的早期发现、早期防治。IL-10有抗炎和抑制机体免疫力的双重性，可以抑制其他多种细胞因子的产生，阻滞症级联反应[8]。这与本研究中所观察到的SIRS患者IL-6、IL-10均明显高于正常对照组结果一致。

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有调节血脂作用，而且在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，降低炎症细胞因子水平，改善血管内皮功能[9]。有研究表明他汀类药物具有抗炎调节免疫的作用，他汀类药物通过抑制树突状细胞成熟，增加患者CD4+CD25+T调节细胞的数量，导致IL-10分泌增加，发挥抑制免疫炎症的作用[10]。本研究中将其应用于SIRS患者的临床治疗，结果发现，他汀类药物能有效调控SIRS患者血清IL-6、IL-10水平。两组治疗后4 d及7 d血清IL-6水平较治疗前均下降(P<0.05)，但他汀治疗组较非他汀治疗组下降更为明显(P<0.05)；两组治疗后4 d血清IL-10水平较治疗前上升(P<0.05)， 治疗后7 d血清IL 10水平较治疗前显著上升(P<0.05)，他汀治疗组较非他汀治疗组上升更为明显(P <0.05)，提示患者加用他汀类药物能促进IL-6下降和IL-10水平升高，改善全身炎症反应。他汀治疗组发生MODS发生率与非他汀治疗组的无明显差异，但他汀治疗组病死率25.8%明显低于非他汀治疗组的42.2%(P<0.05)，提示他汀治疗组的治疗安全性更好。

综上所述，全身炎症反应综合征患者加用他汀类药物能促进IL-6下降和IL-10水平升高，改善全身炎症反应，并可以降低SIRS患者的病死率，但他汀类药物的抗炎性反应作用仍需要大规模随机对照试验进行验证。

作者简介：张静(1976-)，女，主管药剂师,研究方向：临床药学。

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