晚期糖基化终末产物对下肢深静脉血栓后遗症影响

尹 戈,田 国,单恒云,张 林,张 晓尹 戈，张 林，单恒云

(1.日照市中医医院 外一科,山东 日照276800；2.日照市陈疃卫生院 外科)

据研究报道[1]，大概有33%-50%的下肢深静脉血栓( DVT) 患者经过治疗后两年内发生下肢肿胀或者疼痛、水肿、下肢肤色改变、皮肤硬化甚至溃疡，临床称之为下肢深静脉血栓后遗症(PTS)。PTS的发生是多方面因素共同作用结果，有研究发现其病理生理学基础是由于下肢静脉血栓引起的血管炎症反应[2]。本文通过对病情严重性不同患者血液晚期糖基化终末产物(AGEs)含量情况，探讨AGEs与PTS严重程度相关性及受体阻滞剂用来预防PTS的可能。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2010.2-2013.2在因单侧或者双侧下肢疼痛、水肿、皮肤硬化、溃疡等在我院确诊为PTS患者44例作为PTS组(共58条静脉梗阻)，其中男28例，女16例，年龄56-81岁，平均年龄(65.5±8.9)岁，既往DVT病史半年以上。非PTS组选择治疗成功后出院两年以上未出现不适的患者30例，其中男19例，女11例，年龄52-75岁，平均年龄(63.7±7.1)岁。对照组选取门诊健康查体者30例，其中男14例，女16例，年龄50-75岁，平均年龄(62.4±7.3)岁。所有患者排除冠心病、血管炎、全身炎症反应等疾病。三组患者在性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1 血清AGEs测定 所有待检者早晨抽取血液3 ml，3 000 r/min离心取上清置入-20℃冰箱备用。检测方法采用竞争性ELISA法[3]，原理利用AGEs作为抗原在动物体内产生的抗体进行检测。试剂采用上海船夫生物科技公司产试剂盒，操作按说明进行。

1.2.2 彩色多普勒超声检测方法 患者取仰卧位，下肢轻度外旋，从分暴露大腿根部以下下肢。仪器采用Logiq700超声诊断仪，探头频率为5-13 MHz，按髂外、 股总、 股浅和大隐静脉自上而下顺序检测，以纵切和横切观察血管走行方向、管径大小、管内血流情况及血栓范围。

1.2.3 病变栓塞严重程度及血流动力学分级标准 1)栓塞严重程度分型。根据栓塞部位分为局段型及全肢型，全肢型根据深静脉主干闭塞程度分为I型：深静脉主干完全闭塞；Ⅱ A型： 深静脉主干部分节段性再通；Ⅱ B型：深静脉主干部分不完全再通；Ⅲ型：深静脉主干完全再通[4]。2) 血流动力学参数标准。流量参数= d2V (ml/min )(其中d为平均管径,V是平均血流速度)。1级(严重障碍)：<0.249；2级(中度障碍)：0.25-0.499；3级(轻度障碍)：0.5-0.749；4级(回流正常)：>0.75。

2 结果

2.1三组患者血清AGEs含量对比由表1所示：PTS组血清AGEs含量明显高于非PTS组及对照组(P<0.05)；非PTS组血清AGEs含量明显高于对照组(P<0.05)。

表1 三组患者血清AGEs含量对比

**P<0.05vs非PTS组及对照组；*P<0.05vs对照组

2.2PTS患者下肢栓塞程度与血清AGEs含量变化由表2所示：全肢型血清AGEs含量明显高于局段发作的栓塞患者(P<0.05)；在全肢型中，I型患者血清AGEs含量明显高于II A及II B型(P<0.05)，ⅡA型与ⅡB型差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3PTS患者血流动力学分级与血清AGEs含量变化由表3所示：血流动力学严重障碍患者血清AGEs含量明显高于中度及轻度障碍患者(P<0.05)；血流动力学中度障碍患者血清AGEs含量明显高于轻度障碍患者(P<0.05)。

表2 PTS患者下肢栓塞程度与血清AGEs含量相关性

*P<0.05vs全肢型；**P<0.05vs I型

表3 PTS患者血流动力学分级与血清AGEs含量相关性

**P<0.05vs中度与轻度障碍；*P<0.05vs轻度障碍

3 讨论

3.1AGEs与炎症

AGEs是一组由体内糖的醛基与蛋白质的氨基相互作用生成的一种带电荷的氨基酸残基。研究证实[5]，AGEs主要是通过与细胞上的AGEs配体——晚期糖基化终末产物受体(RAGE)结合形成AGEs-RAGE复合物起作用的。AGEs的炎性作用，主要包括以下几个方面：1)与内皮细胞上RAGE结合，促内皮细胞分泌MCP-1及VCAM-1，而这两种炎性因子介导巨噬细胞及单核细胞的黏附和迁移，从而诱发血管内皮炎性反应[6]。2)通过与RAGE结合，通过呼吸链NADPH氧化酶途径产生大量ROS，其作为信号分子激活核因子NF-κB，从而引起细胞损伤及血管通透性增加[7]。3)与单核细胞上RAGE结合，诱导其大量释放PGEI2、PGE2及COX-1，引起血管扩张的同时还会诱发细胞释放炎性介质IL-6、TNF-α等。

3.2AGEs与下肢深静脉栓塞后遗症

有证据表明[8],某些炎症标记物如IL-6及ICAM-1与PTS的形成相关。而AGEs正是通过与其受体结合，直接或者间接介导细胞表达这些炎性因子。本研究中，PTS患者血清中AGEs明显高于DVT治疗后非PTS及正常对照者，同样说明AGEs是引起PTS的主要因素之一。而非PTS患者血清中AGEs明显高于正常对照组，说明这些治疗后的患者在经过两年后仍然有发生PTS的危险性。早在心血管领域，便证实AGEs-RAGE复合物通过表达炎性因子及NF-κB对细胞的毒性作用，引起血管内皮损伤，血小板聚集，从而引起血栓形成。本研究发现，在深静脉血栓栓塞越严重的患者，其血液中AGEs含量是越高的。同样，血流动力学障碍程度越严重的患者AGEs含量也是越高的，同样说明AGEs对PTS发展息息相关。

3.3AGEs与下肢深静脉栓塞及后遗症的预防及治疗

既然AGEs与DVT及PTS发生、发展有着密切相关性，应用干扰剂或许可以预防及阻止PTS发生、发展。目前，对AGEs受体——RAGE的阻断剂的研究最为广泛、深入。近来有研究[9]利用一种小分子化合物FPS-ZM1特异性结合在RAGE上，发现其可以明显降低RAGE与其配体结合而产生的炎性作用，为将来能够生产出一种用于临床的特效药提供了新的方向。

作者简介：尹戈(1972-),男,主治医师，主要研究方向：普外科、血管外科。

参考文献：

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[2]Deatrick KB，Eliason JL，Lynch EM，et al．Vein wall remodeling afterdeep vein thrombosis involves matrix metalloproteinases and late fibrosis in a mouse Model[J]．J Vascsurg,2005,42(5):140.

[3]Tahara N,Yamagishi S,Matsui T,et al.Serum levels of advanced glycation end products (AGEs) are independent correlates of insulin resistance in nondiabetic subjects[ J].Cardiovasc Ther,2012,30(1):42.

[4]靳 奕.多普勒超声对下肢深静脉血栓后综合征的诊断价值[J].中国老年学杂志,2012,32(9):1948.

[5]Ostendorp T,Leclere E,Galichet A,et al.Structural and functional insight into RAGE activation by multimeric S100B[J].EMBO J,2007,26(16):3868.

[6]王科峰,徐尚华,许昌声等.晚期糖基化终产物对人内皮细胞表达MCP-1和VCAM-1的影响及阿托伐他汀的干预[J].中国动脉硬化杂志,2011,19(4):299.

[7]董传芳，刘雪萍，王美霞等.糖基化终末产物通过氧化应激及内质网应激诱导SH-SY5Y细胞凋亡的研究[J].山东大学学报(医学版),2012,50(1):9.

[8]Shbaklo H,Holcroft CA,Kahn SR.Levels of inflammatory markers and the development of the post thrombotic syndrome[ J].Thromb Haemost,2009,101 ( 3 ) :505.

[9]Deane R，Singh I，Sagare AP，et al．A multimodal RAGE-specificinhibitor reduces amyloid beta-mediated brain disorder in a mouse model of Alzheimer disease[J].J Clin Invest,2012,122(4):1377.