肝肺综合征的临床诊断与治疗研究现状

李春花 刘唯佳 任成山

肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome, HPS)是指在慢性肝病门脉高压的基础上肺内血管异常扩张诱导产生的动脉血氧合缺陷(oxygenation defect)[1-2]。气体交换障碍、低氧血症等一系列病理生理变化和临床表现，HPS临床特征在排除原发性心肺疾病后的三大症侯群：慢性肝病、肺内血管扩张和动脉血氧合功能异常。肺气体交换障碍导致动脉血氧合作用异常，肺泡-动脉血氧分压差(alveolar-arterial oxygen partial pressure difference, AaDO2)增大，低氧血症是HPS的重要生理基础[1]。HPS是终末期慢性肝病的严重肺部并发症，临床上主要表现为呼吸困难和发绀。在肝硬化患者中的发生率约4%～32%[3-4]，早期诊断及治疗颇为困难，且临床预后不佳，肝移植是目前主要治疗方法。近年来，学者们对HPS的研究日益增多，现将近来HPS临床诊断与治疗研究现状进行综述。

一、HPS的病理生理

HPS的主要病理生理特征是其动脉低氧血症(arterial hypoxemia, AH)，肺内动-静脉分流的解剖学基础在胚胎发育过程中就逐渐形成，但正常情况下肺内分流量小于心输出量。HPS时血液流经肺部的时候，红细胞没有被充分氧合，或因血液未流经肺泡而没有被氧合，造成AH。HPS患者AH的发生机制认为主要因肺内血管异常扩张和分流形成，以致缺氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV)受损和高动力循环状态(hyperdynamic circulatory state, HDCS)的存在，而导致AH的发生[5-6]。AH发生机制有以下三个环节。

1. 血液分流: 主要包括肺内分流(intrapulmonaary shunts, IPS)、门肺分流(portopulmonary shunts, PPS)和胸膜分流(pleural shunts)。

(1)肺内分流： 正常情况下，肺内存在解剖分流和生理分流，人体的IPS量占心输出量的2%～3%，HPS时IPS量增加可达心输出量的7.2%～31.5%，主要位于中下肺野[7-8]。有“功能性”分流和“解剖性”分流两种类型。“功能性”分流(Ⅰ型HPS)是IPS的主要形式，肺内血管扩张、血流加快及高血流低肺泡通气所致，吸入纯氧效果明显；有报道持续低流量吸氧，氧浓度25%～33%，时间每天>8 h，而获较好疗效[9]。“解剖性”分流(Ⅱ型HPS)则为肺内动-静脉直接交通支或动-静脉畸形所致，病理形态为远离正常肺泡气体交换单位的动-静脉交通支，吸入纯氧无反应。发生IPS的另一种因素是，HPS时由于肝功能严重受损，发生内毒素血症，临床上的肝掌、蜘蛛痣、食道静脉曲张等血管扩张表现与IPS有关。

(2)门肺分流： PPS主要是门脉高压所致，门脉循环经食管前纵隔与上腔静脉和肺静脉间存在非对称性解剖通路。门脉高压时在门静脉的压力梯度>22 mmHg时就可以产生PPS，使低氧的门静脉血与氧合的肺静脉相混合而引起AH。这些吻合支还与纵隔静脉相通，血液经过奇静脉和半奇静脉进入上腔静脉，因其未经氧合而导致动脉血氧降低，并造成心输出量增加和外周阻力降低，形成高动力循环状态，缩短了循环时间，则加重了低氧血症[10-11]。

(3)胸膜分流： 晚期肝病合并肺部并发症及胸膜并发症，或者两者兼有时，即发生胸膜分流，由于胸膜表面动-静脉之间存在有扩张的交通支，肺血液可以通过这些交通支而不进行气休交换，形成胸膜分流。认为这些扩张的交通支是肺血液绕过肺部的主要原因，可看作为胸膜上的“蜘蛛痣(spidernvei)”，于肺下野多见。发现HPS扩张血管数量明显增加，同时发现胸膜和肺动-静脉分流，以及门脉静吻合[1]。这些肺内外动-静脉分流使肺内血容量增加、肺内小栓塞以及胸膜分流等均构成了肺动脉高压的因素，最终导致肺动脉肌层增厚[12]。

3. 弥散障碍： 弥散障碍(diuffsion dysfuction)是由于肺内血管扩张的存在，肺泡内的氧分子必须通过较长的弥散距离才能与红细胞结合，短暂的红细胞通过高心输出量可加剧病情进展，与常见的低扩散量伴随肝功能障碍及HPS同时出现[14-15]。HPS患者普遍存在HDCS，血流速度加快，红细胞通过气体交换区的时间缩短，降低了红细胞的氧合时间，同时肺泡弥散的容积普遍下降，引起动脉血氧降低。

二、HPS的病因与发病机制

HPS多见于各种原因引起的肝硬化，也可见于α1-抗胰蛋白酶缺乏症、急性暴发性肝炎、慢性活动性肝炎、自身免疫性肝炎、胆汁性淤积症、非硬化性门脉高压(如门-体静脉或脾肾静脉吻合术后)、Budd-Chiari综合征、Abernethy畸形、Wilson病及酪氨酸血症等[15-16]。

HPS在非进展性或进展性肝硬化患者中均可发生。还可发生于无门脉高压的急、慢性肝炎患者[17]。HPS的发生发展是多种因素作用的结果，不能单纯用门脉高压或肝功能障碍来解释，提示进展期肝病并非HPS发生的必备条件，而某些肝脏正常产生或代谢因子，因其具有可调节肺内血管的作用，在HPS发生中起一定作用。

2. 肺血管扩张： 肺血管扩张(pulmonary vascular dilatation, PVD)与肝硬化门脉高压(portal hypertension)门-体分流、肝功能障碍时扩张因子和血管收缩因子之间发生。HPS时肝功能障碍导致肝细胞灭活能力降低，末被灭活的物质有：P物质、血管紧张素、胰高血糖素、血管活性肠肽和降钙素基因相关肽等[23]。这些未被灭活的扩血管物质直接进入肺循环，导致肺内血管扩张；同时缩血管物质含量下降，或肺血管内皮对血管收缩因子的敏感性降低，使原本关闭的无功能肺毛细血管收缩因子的敏感性降低，肺毛细血管前交通支开放，从而导致肺血管收缩功能发生障碍。近年来多有报道肺内血管新生也是HPS形成和发生的一个重要因素[18-21]。

3. 血管活性物质： 血管活性物质(vasoactive substances)异常与HPS的发生发展密切相关。HPS患者常伴有肠道细菌移位，导致脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)和炎症因子在晚期肝病升高[24]。肺内一氧化氮(nitric oxide, NO)水平增高可能是导致PVD的主要因素之一，但HPS患者呼气时NO水平增加与肺内高泌量一致，在肝移植术后恢复正常水平。亚甲基蓝(methylene blue)是可溶性乌苷酸环化酶(guanylate eyclase)和环磷鸟嘌呤核苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)通路的抑制剂，可增强动脉氧合作用，NG-硝基-L-精氨酸甲酯通过与底物竞争一氧化氮合酶(nitricoxide synthase, NOS)产生抑制作用，对HPS患者的气体交换异常不产生影响[25]，胆汁分泌量增加内皮素-1(endothelin-1, ET-1)的过量释放，以及肺血管内皮素-β受体表达增强，将导致ET-1介导的内皮NOS衍生物的NO过剩[26]，而导致HPS的发生，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的抑制物己酮可可碱(pentoxifylline, PTX)可降低HPS的发生[27]。

三、HPS的临床特征

HPS是由各种原发肝病引起的肺内血管扩张和动脉氧合缺陷所构成的症侯群，临床以原发肝病及肺部病变为特点，HPS发展缓慢，早期多无明显自觉症状。HPS具有晚期直立位性呼吸困难、低氧血症和发绀。

临床上根据接受纯氧治疗的效果将HPS分为两型：Ⅰ型表现为弥漫性肺毛细血管及毛细血管前动脉扩张(肺蜘蛛痣)—生理性分流，吸入纯氧后低氧血症可缓解，肝移植预后佳，此型多见；Ⅱ型以断续的局部动脉畸形或肺动-静脉交通支开放，孤立的蚯蚓状或团状影像为其临床特点，吸入纯氧无效，肝移植预后差，但此型较少见。

1. 进展期肝病： 各种进展期肝病均可发生HPS，以慢性肝病最为常见。多数HPS患者以各种肝病的表现而就诊，多缺乏呼吸系统症状。其肝病表现由于肝细胞功能损害程度及并发症不同有很大差别，最常见的有肝掌、蜘蛛痣、杵状指/趾、黄疸、肝脾大、腹水、胸水、消化道出血、肝功能障碍等[11,28]。HPS与肝病病因及程度关系障碍密切，任何急性或慢性肝病都可能因为肺部血管扩张的原因伴有低氧血症。多数HPS患者有肝硬化或非肝硬化门脉性肺动脉高压的临床特征。

2. 肺功能障碍： HPS多数在肝病基础上逐渐出现呼吸系统表现，进行性呼吸困难是HPS最常见的肺部症状。发绀是唯一可靠的临床体征，活动后或静息状态时呼吸困难及直立性缺氧是HPS最具有特征性临床表现。肺部检查一般无明显阳性体征。HPS无咳嗽咳痰。当肝病或门脉高压患者出现杵状指/趾，末梢和唇发绀时应高度怀疑HPS。如肝病患者同时合并其他肺部疾患，如慢性支气管炎、肺气肿及肺炎、胸腔积液等，可与HPS同时并存，则可出现明显的呼吸道症状，并且可并发呼吸性碱中毒，此症状在肝硬化中最为常见。我们曾报道一组327例慢性肝病患者并发肝性脑病，发生呼吸性碱中毒者达268例(81.9%)[29]。

四、实验室检查

1. 动脉血气分析： PaO2下降，常<70 mmHg，严重时PaO2<50 mmHg，SaO2下降，常<90%，严重时SaO2<85%；PaCO2降低，常<35 mmHg，严重时PaCO2<28 mmHg。直立和仰卧位PaO2测定以及呼吸室内空气和纯氧时PaO2有重要价值。AaDO2>15 mmHg，其梯度增大与肝病严重程度和肺血流动力学相关，AaDO2较PaO2更敏感，AaDO2升高可作为HPS的主要诊断依据。

2. 胸部影像学： 胸部X线表现为：以下肺野为主的弥漫性小粟粒状阴影；肺动脉扩张和肺纹理增强。CT表现为肺底部小动脉杵状增粗，部分病例可见增粗的肺末梢血管与胸膜相延续，而形成胸膜蜘蛛痣样改变。常规CT测量HPS患者肺动脉主干、左右肺动脉直径及右后下基底肺段的周围血管直径，显示其周围肺血管显著扩张[30]。

3. 超声心动图： 经胸超声心动图检查阳性是诊断HPS的重要指标。利用吲哚氰绿染料、甘露醇或搅拌的生理盐水产生60%～90% μm的微泡作为静脉注射，正常情况下微泡不能通过肺泡的毛细血管(8～15 μm)到达左心室，超声下呈云雾状阴影。

4. 核素扫描：99mTc-多聚白蛋白核素扫描(99mTcMAA)，肘静脉注射2 mci99mTc标记的多聚白蛋白，5 min后患者取卧位分别取得头部和肺部影像。采用r计数的方法分别测定脑部和肺部的放射量并计算分流率。99mTcMAA肺血流灌注扫描显示异常的肺外摄取>5%，提示肺血管扩张[31]。

5. 肺血管造影： 分为两型：Ⅰ型—弥漫性前毛细血管扩张：弥漫分布呈蜘蛛样影像，弥漫分布的海绵状或污渍样影像，主要见于肺底部，此型吸纯氧可使PaO2升高。Ⅱ型—断续的局部动脉畸形或直接肺动-静脉交通支：孤立的蚯蚓状或团状影像，见于肺门水平或位于肺底部，类似动-静脉畸形，此型吸纯氧对PaO2无影响。

五、HPS的临床诊断

临床上多采用Roisin等[2]提出的诊断标准，但需结合临床：①有慢性肝病或严重肝病存在及肝功能不全表现；②无原发性心肺疾病；③肺气体交换异常，伴有低氧血症，AaDO2>15 mmHg；④肺外静脉放射性核素扫描或经胸超声心动图阳性。临床上可见肝硬化患者常迅速出现原因不明的口唇及甲床发绀，吸入高浓度氧仍不能纠正者，应考虑为HPS。血气分析对于HPS的诊断与分级是非常重要的，HPS的诊断标准，见表1。

表1 HPS的诊断标准

六、HPS的临床治疗

虽然现在对HPS尚缺乏有效的治疗方法，但肝移植则是主要的治疗手段[22]。如无肝移植条件，应积极治疗原发性疾病，改善肝功能，尽量延缓解肝硬化的进程；防治感染，降低门脉压力，减少肺内右-左分流，促进氧弥散；利尿，以减轻肝性胸水及腹水的张力，及时纠正水电解质紊乱和维持酸碱平衡；加强支持及对症治疗。

1. HPS药物治疗：奥曲肽(octreotide)是生长抑素类似物，作用于血管平滑肌，通过阻断胰高糖素、神经肽、肠血管活性肽等血管活性物质的扩血管作用，减少内脏血流和门-体分流，降低门脉压力，使肺内分流关闭，改善低氧血症；速冻大蒜(garlic preparation)可以提高动脉氧合作用，改善HPS的低氧血症；麻黄碱(ephedrine)能兴奋肺血管受体，发挥拟肾上腺素的作用，收缩肺血管，减少IPS，减轻支气管黏膜水肿，雾化吸入后，改善缺氧症状；PTX是一种非特异性磷酸二酯酶和TNF-α抑制剂，可明显改善HPS症状；丹参(dan shen)可增加红细胞的携氧能力，改善微循环，缓解缺氧症状。以及β-阻滞剂(beta-blockers)、环氧化酶抑制剂(cycloxgenase inhibitors)、环磷酰胺(cyclophoshamide)、诺氟沙星(norfloxacin)及吸入性NO、NOS抑制剂，生长激素抑制剂(somafostation)等药物进行治疗均取得了疗效[2]。

2. 吸入纯氧或高压氧： 对伴有严重低氧血症的HPS患者，长期的氧疗仍然是最值得推荐的方法，吸氧可增加肺泡内的氧浓度及压力，使SaO2维持在90%以上，亦有益于改善低氧血症又可促进肝细胞再生和肝功能恢复，且吸氧应是正压给氧[31]。

3. 放射介入治疗： 对于下腔静脉阻塞的患者，经皮腔内球囊腔静脉成形术治疗是一个有效的方法。肺动脉螺圈栓塞治疗可阻断分流，明显改善Ⅱ型HPS的氧合作用，以其纠正低氧血症，主要用于治疗孤立性动-静脉分流。也可适用于肝移植术后持续性Ⅰ型HPS的患者[32]。

4. 门-体分流术： 经颈静脉肝内门-体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)可降低HPS患者的门脉压力，减轻神经及体液因子对肺血管的扩张作用，改善HPS的低氧症状，提高PaO2，降低AaDO2，对HPS的近期疗效明显。但可加重HDCS，远期疗效有待评价[33]。

5. 原位肝移植： 原位肝移植(orthotopic liver transplantation, OLT)是治疗HPS唯一有效的方法[15,22,34]，65%HPS患者OLT后平均PaO2由术前52 mmHg上升到70 mmHg，平均AaDO2降低10 mmHg，80%的患者OLT后低氧血症明显改善。但OLT后AH恢复至正常的时间长短不一样，可长至一年之久。肝移植后生存期达5年的HPS患者占76%，与未患HPS且接受肝移植的患者存活率没有太大差异。

HPS患者大多数原发性疾病是肝硬化和其他慢性肝病，这些肝病患者多伴有腹水、胸水、低钠血症、酸碱平衡紊乱、肝肾综合征或肝性脑病。由于并发症多，而又加重了HPS的症状，特别是顽固性腹水，如常规利尿剂效不佳，可选用精氨酸血管加压素(arginine vasopressin, AVP)V2受体拮抗剂，托代普坦(tolvaptan)，是一种口服AVP V2受体拮抗剂[35]，每次15 mg，每天一次，一般每天30 mg则可获较好疗效，尿量每天可达5000～6000 ml，最大剂量每天可增加至60 mg，也可与利尿剂合用。托伐普坦只排水，而不排Na+，因此不致血清电解质紊乱。由于腹水明显消退，对于改善HPS的症状是有益的。

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