新疆维吾尔族弥漫性大B细胞淋巴瘤患者免疫学亚型及预后分析

贾存东 杨丽丽 岳 娜 赵 峰 梁莉萍 赵 兵 刘 炜 吐尔逊江·艾力 白靖平

(新疆医科大学附属肿瘤医院化疗科,新疆 乌鲁木齐 830011)

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是新疆地区维吾尔非霍奇金淋巴瘤(NHL)最常见的病理亚型之一〔1〕。研究表明采用Choi法对 DLBCL进行免疫学分型能较好地与基因表达谱(GEP)吻合并有助于其预后评估〔2〕。新疆地区维吾尔族DLBCL具有独特的临床及预后〔3〕。目前尚不明了新疆维吾尔族DLBCL的免疫学亚型分布及预后意义。本研究应用免疫组织化学方法检测维吾尔族DLBCL患者GCET1、FOXP1、CD10、bcl-6、MUM1的表达，并进行免疫学分型。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择新疆医科大学附属肿瘤医院病理科2007年1月至2013年6月确诊的新疆维吾尔族DLBCL共78例。所有标本均为甲醛固定、石蜡包埋组织。按 WHO(2008)淋巴瘤分类标准，所有病例均经组织形态学和免疫组化分析明确诊断为DLBCL。78例患者中，男50例，女28例，确诊时中位年龄50岁(14～84岁)；按Ann Arbor分期标准，Ⅰ期5例,Ⅱ期37例,Ⅲ期22例,Ⅳ期14例；确诊时病变仅累及淋巴结42例(53.8%)，病变累及结外36例(46.2%)，累及的结外器官包括：胃肠道11例，肌肉及软组织7例，肾脏4例，甲状腺3例，睾丸3例，肝脏、乳腺、宫颈各2例，卵巢与腮腺各1例；确诊时按美国东部肿瘤协作组 (ECOG)判定体力状态 (PS),PS评分0～1分73例(93.6 %)；2分5例(6.4%)； 19.2%(15/78 )的患者乳酸脱氢酶(LDH)高于正常水平；14.1%(11/78)患者伴有B症状；根据国际预后指数(IPI)：低危组(IPI 0～1) 59例、低中危组(IPI 2)10例、中高危组(IPI 3)6例、高危组(IPI 4～5)3例。74例患者采取了CHOP(CTX 、ADM、VCR、PDN)或ECHOP(VP-16、CTX、ADM、VCR 、PDN)方案作为一线治疗，3例患者采用了RCHOP(Rituximab、CTX、ADM、VCR、PDN)方案作为一线治疗方案。二线治疗方案主要有：CHOP方案、DHAP(DDP、Ara-C、DXM)、DICE(DXM、IFO、DDP、VP-16)、ESHAP(VP-16、MP、DDP、Ara-C)、ICE(VP-16、CBP、IFO)、GemOX(gemcitabine、oxaliplatin)方案等。

1.2方法 试剂：GCET1、FOXP1、CD10、bcl-6、MUM1及二抗，均为北京中杉金桥生物技术有限公司生产。免疫组化染色：采用Envision二步法检测肿瘤组织中的GCET1、FOXP1、CD10、bcl-6、MUM1的表达。DLBCL的免疫组化分型：采用Choi分类将DLBCL分为生发中心样B细胞(GCB)DLBCL和非生发中心样B细胞(non-GCB)DLBCL两大类型。Choi分类法〔2～4〕如下： GCET1+，根据MUM1判断，MUM1-为GCB-DLBCL，MUM1+为non-GCB-DLBCL；如GCET1-，则根据CD10判断，CD10+判断为GCB-DLBCL，若CD10-则根据bcl-6判断，如bcl-6-，为non-GCB-DLBCL，如bcl-6+，根据FOXP1判断，如FOXP1+为non-GCB-DLBCL，FOXP1-为GCB-DLBCL。

1.3随访 随访采用门诊随访和电话随访。随访截止日期为2013年11月30日。总生存时间指治疗开始日期至死亡、最后随诊日期或截止观察日期，以月为单位。

1.4统计学方法 应用SPSS16.0软件，计数资料用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法；用Log-rank法比较组间生存率。

2 结 果

2.1DLBCL的免疫组化及分型 CD10、bcl-6、MUM1、GCET1、FOXP1的阳性率分别为19.2%(15/78)、24.4% (19/78)、62.8%(49/78)、30.8%(24/78)、53.8%(42/78)。 CD10、bcl-6、MUM1、GCET1、FOXP1在维吾尔族DLBCL肿瘤组织中的表达：GCB型DLBCL与non-GCB型DLBCL所占比例为29.5% (23/78)、70.5% (55/78)。CD10、bcl-6、MUM1、GCET1、FOXP1的表达与DLBCL的IPI均无相关性(P<0.05)。见图1。

图1 CD10、bcl-6、MUM1、GCET1、FOXP1在维吾尔族DLBCL肿瘤组织中的表达(×200)

2.2生存情况及多因素分析 至随访截止日期，中位随访时间为26个月(5～85个月)，患者死亡41例，生存37例，死亡原因主要为疾病进展或复发。全组患者中位生存时间为28个月(95%CI：24.6～31.4个月),3年总生存率(OS)为46%。GCB组DLBCL与non-GCB组DLBCL的3年OS分别为58%与39%，差异有统计学意义(P<0.05)，新疆地区维吾尔族GCB组DLBCL与non-GCB组DLBCL的生存曲线见图2。多因素分析显示，IPI及Choi免疫学分型是新疆吾尔族DLBCL患者的独立预后因素(P<0.01)。

图2 维吾尔族GCB型DLBCL与non-GCB-DLBCL的生存曲线

3 讨 论

DLBCL的发病具有种族及地域的特征。国外研究〔5,6〕结果显示，GCB型DLBCL占DLBCL比例略多于non-GCB型所占比例，且GCB型DLBCL的OS较non-GCB型DLBCL高。而国内报道〔7,8〕，按免疫表型的相关模型分类，汉族non-GCB型DLBCL占大多数，大约占DLBCL的70%。本研究结果与国内的报道基本一致〔4,7〕，提示新疆维吾尔族DLBCL的免疫学亚型分布可能与汉族DLBCL基本相似，故上述两组人群DLBCL的发病机制可能存在共性，但尚需大样本的对照研究证实。

目前评价DLBCL预后的体系是根据IPI将DLBCL患者分为低危、低中危、中高危组和高危组。但具有相同IPI值的DLBCL患者可以表现完全不同的预后，提示还有其他因素对DLBCL的预后产生了影响。早期的研究表明，采用GEP方法，将不同细胞起源的DLBCL分为GCB型DLBCL与non-GCB型DLBCL，二者具有不同的预后。因GEP检测费用较昂贵而未能在临床常规使用。最近有研究显示，采用Choi法对DLBCL进行免疫学分型能够较好地与GEP检测相吻合，可判断DLBCL的预后〔2〕。但也有研究提示采用免疫组化法对DLBCL进行免疫学分型并不能与GEP分型较好吻合〔6〕，而关于采用免疫表型的相关模型来预测DLBCL的预后仍存在较多争议〔8～10〕。本研究结果提示需联合检测GCET1、FOXP1、CD10、blc-6、MUM1方能预测DLBCL的预后〔4〕。

在利妥昔单抗治疗DLBCL时代，利妥昔单抗可以提高DLBCL患者的生存及预后〔11〕。有研究〔10,12〕报道R-CHOP方案能够显著改善non-GCB组DLBCL的生存从而使GCB组DLBCL与non-GCB组DLBCL的生存无显著差异，故有学者认为在利妥昔单抗治疗，免疫学分型在DLBCL中的预后作用显著减弱。本组研究结果显示，Choi分类法有助于新疆地区维吾尔族DLBCL的预后，且OS较低可能与绝大多数患者未采用利妥昔单抗治疗有关。因此Choi分类法在不同的治疗模式下对DLBCL的意义尚需深入研究。

综上，通过应用免疫组织化学方法检测GCET1、FOXP1、CD10、bcl-6、MUM1的表达及按Choi分类法有助于维吾尔族DLBCL的分型诊断，新疆维吾尔族DLBCL以non-GCB型为主，Choi分类法有助于新疆维吾尔族DLBCL的预后判断。

4 参考文献

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