鼠神经生长因子联合免疫球蛋白治疗儿童格林-巴利综合征的临床疗效及其机制研究

赵丽丽，丁显春Δ，陈慧

（1.南阳市中心医院儿三科，河南南阳473009，2.中山大学临床医学院，广东广州510275）

鼠神经生长因子联合免疫球蛋白治疗儿童格林-巴利综合征的临床疗效及其机制研究

赵丽丽1，丁显春1Δ，陈慧2

（1.南阳市中心医院儿三科，河南南阳473009，2.中山大学临床医学院，广东广州510275）

目的探讨鼠神经生长因子（mouse nerve growth factor，mNGF）联合免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）治疗儿童格林-巴利综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）的临床疗效及其机制。方法将70例GBS患儿按照奇偶数字法随机地均分为对照组与观察组，各35例。对照组仅采用IVIG治疗，观察组在此基础上联合mNGF治疗。比较2组临床疗效、治疗前后上下肢肌力评分、临床症状恢复时间、治疗前后肢体功能Hughes评分、治疗前后血清白介素12（interleukin-12，IL-12）及白介素18（interleukin-18，IL-18）水平、不良反应发生情况。结果观察组临床总有效率为94.29%，显著高于对照组（74.29%）（P＜0.05）；2组治疗后上、下肢肌力评分较治疗前均显著增大（P＜0.05），且观察组治疗后上、下肢肌力评分均显著高于对照组治疗后（P＜0.05）；观察组呼吸肌麻痹、四肢肌力、肌张力、腱反射、感觉障碍及四肢疼痛恢复时间均显著小于对照组（P＜0.05）；2组治疗后肢体功能Hughes评分较治疗前均显著降低（P＜0.05），且观察组治疗后Hughes评分显著小于对照组治疗后（P＜0.05）；2组治疗后血清IL-12及IL-18水平较治疗前均显著降低（P＜0.05），且观察组治疗后IL-12及IL-18水平均显著低于对照组治疗后（P＜0.05）；2组治疗过程中均未见不良反应发生。结论mNGF联合IVIG治疗儿童GBS的临床疗效显著，其作用机制可能与降低患儿机体血清相关细胞因子（IL-12、IL-18）水平有关。

格林-巴利综合征；鼠神经生长因子；免疫球蛋白；Hughes评分；机制

格林-巴利综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）主要是由体液免疫与细胞免疫二者共同介导的一种周围神经脱髓鞘疾病［1］。GBS临床发病率约为（0.4～4.0）／10万，其死亡率约为8.6%［2］。GBS是儿童时期较为常见的一种神经系统疾病，临床上一般为急性及亚急性起病，病理改变为周围神经炎性脱髓鞘，临床主要表现为四肢对称性及迟缓性瘫痪，病情发展十分迅速，严重者则会在很短时间内对患儿的生命健康产生极大的威胁［3-4］。目前，临床上对该病的临床发病机制尚未完全明晰，临床治疗尚无一种特性药物［5］。本研究主要采用mNGF联合IVIG治疗儿童GBS，取得了较为显著的临床效果。通过对比治疗前后患儿血清IL-12及IL-18水平变化情况，来探讨mNGF联合IVIG治疗儿童GBS的机制，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010年11月～2014年5月入住南阳市中心医院的70例儿童GBS患者的临床资料，均符合中华审计精神科杂志编委会制定的关于GBS的临床诊断标准，均属于急性或者亚急性起病，且出现四肢对称性、迟缓性瘫痪，腱反射消失或者减小。将患儿分为对照组与观察组，各为35例。对照组：男性22例，女性13例；年龄2～12岁，平均（7.70±1.22）岁；呼吸道感染13例，肠道感染11例，疫苗接种7例，无明显感染史者4例；病程3～21d，平均（11.38±3.44）d；肌力评分（2.2～3.4）分，平均（2.82±1.63）分；轻型7例，中型18例，重型10例。观察组：男性24例，女性11例；年龄2～13岁，平均（7.88± 1.34）岁；呼吸道感染12例，肠道感染12例，疫苗接种6例，无明显感染史者5例；病程3～22 d，平均（11.59±3.56）d；肌力评分2.1～3.5分，平均（2.83±1.64）分；轻型8例，中型16例，重型11例。经分析，2组患者在性别、年龄、感染情况、肌力评分、患者病情程度方面的差异均无统计学意义。本研究经医院伦理委员会的批准，所有患者均自愿参与本次研究。

1.2 入选标准 主要包括：①符合GBS相关诊断标准；②急性或者亚急性起病，四肢对称性、迟缓性瘫痪，可存在末梢型感觉障碍，且脑神经受累；③腰穿脑脊液检查符合蛋白细胞分离的特点；④肌电图检查显示早期H波或者F波反射出现延迟，神经传导速度NCV显著减小，远侧潜伏期延长等变化［6］。

1.3 排除标准 主要包括：①不符合GBS相关诊断标准；②急性发病2周以内，病程中并未伴随其他系统的急性炎症；③无肿瘤及广义风湿疾病证据；④血沉水平在正常的范围之内，且无外伤与应激反应。存在上述任何一条情况，均应排除［7］。

1.4 治疗方法 2组患者均首先给予B族维生素、神经营养剂以及对症治疗，对于呼吸肌麻痹的患儿，应给予呼吸机辅助呼吸。对照组在此基础上给予0.4 g／（kg·d）的免疫球蛋白注射液（兰州生物制品有限公司生产，国药准字S20043093号）静脉滴注治疗，连续注射5d；观察组在此基础上联合20 mg／d的mNGF（丽珠集团丽珠制药厂生产，国药准字S20060051号）。10d为一个疗程，共治疗2个疗程。

1.5 血清IL-12及IL-18水平检测采用酶联免疫吸附试验法（ELISA法）对IL-12及IL-18水平进行检测分析，严格根据试剂盒上的说明书进行操作。

1.6 疗效评价方法

1.6.1 临床疗效判定标准 按照如下标准对临床治疗疗效进行判定［8］：①治愈：颅神经麻痹、呼吸肌麻痹以及感觉异常基本恢复正常，四肢肌力达到Ⅳ级或Ⅳ级以上；②显著进步：颅神经麻痹、呼吸肌麻痹以及感觉异常明显恢复，且四肢肌力达到Ⅲ级；③进步：颅神经麻痹、呼吸肌麻痹以及感觉异常出现一定地恢复，四肢肌力有一定的好转；④无效：颅神经麻痹、呼吸肌麻痹以及感觉异常均未见显著好转，病情有加重的趋势。临床总有效率（%）＝治愈率（%）＋显著进步率（%）＋进步率（%）。

1.6.2 肌力评分方法 根据国际标准将其分为6个级别，肌力0～Ⅴ级评分为0～5分，肌力介于2级中间为下一级加0.5分，偏向于上一级加0.75分，偏向于下一级加0.25分。于治疗前及治疗后1个月对其加以评定［9］。

1.6.3 肢体功能Hughes评分方法 于治疗前及治疗后1个月对其加以评定［10］。肢体功能Hughes评分量表：0分为正常；1分为轻微的症状或者体征；2分为可独立行走5m远；3分为借助拐杖或者助行器支撑行走5m远；4分为只能躺在床上或者座椅上进行一定的活动；5分为需要辅助通气治疗；6分为死亡。

1.7 观察指标 比较2组临床疗效、治疗前后上下肢肌力评分、临床症状恢复时间、治疗前后肢体功能Hughes评分、治疗前后IL-12及IL-18水平、不良反应发生情况。

1.8 统计学方法 采用SPSS15.0统计学软件进行实验数据分析，正态计量数据用“±s”表示，正态资料组间比较采用t检验，等级资料组间比较采用秩和检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效对比 经治疗，观察组治愈、显著进步、进步及无效例数分别为21例、8例、4例及2例，临床总有效率为94.29%（33／35）；对照组治愈、显著进步、进步及无效例数分别为12、7、7及9例，临床总有效率为74.29%（26／35）。观察组总有效率显著优于对照组（P＜0.05，见表1）。

表1 2组治疗总有效率比较（%）Table 1 Comparison of total effective in two treatment groups（%）

2.2 2组治疗前后上、下肢肌力评分对比 2组治疗后上、下肢肌力评分较治疗前均显著增大（P＜0.05），且观察组治疗后上、下肢肌力评分均显著高于对照组治疗后（P＜0.05，见表2）。

表2 2组治疗前后上、下肢肌力评分比较（分）Tab.2 Comparison ofmuscle strength grade of upper and lower limbs before and after treatment in two groups（scores）

2.3 2组患者临床症状恢复时间对比 观察组呼吸机麻痹、四肢肌力、肌张力、腱反射、感觉障碍及四肢疼痛恢复时间均显著小于对照组（P＜0.05，见表3）。

表3 2组患者临床症状恢复时间比较（天）Tab.3 Comparison of recovery time of clinical symptoms in two groups（d）

2.4 2组治疗前后肢体功能Hughes评分对比 2组治疗后肢体功能Hughes评分较治疗前均显著降低（P＜0.05），且观察组治疗后Hughes评分显著小于对照组治疗后（P＜0.05，见表4）。

表4 2组治疗前后肢体功能Hughes评分比较（分）Tab.4 Comparison of Hughes score of limbs function before and after treatment in two groups（scores）

2.5 2组治疗前后血清IL-12及IL-18水平对比 2组治疗后血清IL-12及IL-18水平较治疗前均显著降低（P＜0.05），且观察组治疗后IL-12及IL-18水平均显著低于对照组治疗后（P＜0.05，见表5）。

表5 2组治疗前后血清IL-12及IL-18水平比较（pg／m L）Tab.5 Comparison of levels of IL-12 and IL-18 before and after treatment in two groups（pg／mL）

2.6 不良反应 2组患者治疗过程中均未见不良反应发生，治疗前后血尿常规、肝肾功能以及心电图均未见任何异常改变。

3 讨论

GBS属于一种以周围神经损伤为主的自身免疫性疾病。自从脊髓灰质炎在我国消失以后，已经成为引起急性迟缓性麻痹的一种最为常见的诱导因素［11］。临床关于GBS的研究结果显示：虽然绝大多数患者预后比较理想，然而仍然有1／3以上的患儿需要行机械辅助通气治疗，且处于急性期的患儿，病死率相当高，而且约为1／5的住院患儿会遗留长时间的肢体功能残废［12］。研究认为，这可能与GBS的疾病类型及周围神经损伤程度大小存在一定的关系，也可能与缺乏有效药物治疗相关。当前，对GBS尚无疗效确切的治疗途径，大多数以免疫调节治疗为主要措施。本研究主要采用IVIG联合mNGF对儿童GBS进行治疗，取得了非常理想的临床效果，而且还可以有效改善患儿的愈合情况。

神经生长因子（NGF）早在1953年就被发现，是人体神经系统最为重要的一种生物活性分子，具有神经细胞营养因子以及神经轴突生长因子两个方面的作用。相关文献资料报道称，NGF能够使得己烷中毒患者受损的周围神经运动以及感觉传导速度恢复至正常水平［13］。在外周神经，NGF与神经突触末端受体结合而被摄取，经逆行运输至胞体而发挥应有的作用，其在促进神经细胞分裂增殖、形成突触网络以及诱导轴突生长三个阶段中扮演着非常重要的角色。此外，NGF可以很好地对效应神经元具有保护作用，而且还能够促进再生纤维的生长，且能够很好地诱导神经纤维定向生长，可有效地促使轴索及髓鞘再生。本研究结果显示，观察组临床疗效显著优于对照组，这与相关文献资料报道结果一致［14］。研究认为，观察组治疗疗效主要是通过改善肌力、临床症状及肢体功能而获得的。

根据分子模拟学说，GBS主要是由于感染及其他不明原因而引起的机体免疫系统对周围神经的免疫耐受的损坏，T细胞活化为自身免疫应答细胞，从而释放出大量的促炎因子对周围神经的脱髓鞘炎症损伤起到诱导作用［15］。促炎因子与抑炎因子表达水平的失衡，从而引发了病症病理性改变。在Th1细胞的活化过程中，IL-12发挥着十分重要的作用，而IL-18则发挥了强大的协同增强作用。免疫球蛋白是当前临床上一致认可的可有效治疗GBS的免疫调节物质，目前的研究认为，免疫球蛋白可能具有中和补体、拮抗特异性抗体以及竞争性封闭细胞因子等方面的作用。本研究结果显示：两组治疗后血清IL-12及IL-18水平较治疗前均显著降低（P＜0.05），观察组治疗后IL-12及IL-18水平均显著低于对照组治疗后（P＜0.05），此结果提示，IVIG联合mNGF可能通过下调GBS患者血清中的IL-12及IL-18水平来发挥其疗效。

综上所述，mNGF联合IVIG治疗儿童GBS的临床疗效显著，其作用机制可能与降低患儿机体血清相关细胞因子（IL-12、IL-18）水平有关。

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（编校：谭玲，秦小英）

Research on clinical effect and mechanism ofmouse nerve grow th factor combined w ith immune globulin in treatment of children w ith Guillain-Barre syndrome

ZHAO Li-li1，DING Xian-chun1Δ，CHEN Hui2

（1.Third Department of Pediatrics，Nanyang Central Hospital，Nanyang 473009，China；2.College of Clinical Medicine，Zhongshan University，Guangzhou 510275，China）

ObjectiveTo investigate the clinical curative effect and mechanism of nerve growth factor（mNGF）combined with immune globulin（IVIG）in treatment of children with Guillain-Barre syndrome（GBS）.MethodsAccording to parity digital method，70 cases of GBS patients were randomly divided into control group and observation group，35 cases in each group.The control group only took IVIG treatment，and the observation group based on the treatmentof controlgroup tookmNGF treatment.Two groupswere compared from differentaspects，including clinicalefficacy，muscle strength grade of upper and lower limbs before and after treatment，recovery time of clinical symptoms，Hughes score before and after treatment，limbs function before and after treatment，the levels of interleukin 12（IL-12）and interleukin 18（IL-18），and incidence of the adverse reaction.ResultsThe total clinical effective rate of the observation group was 94.29%，and was significantly higher than that of the control group（74.29%）（P＜0.05）；after treatment，muscle strength grades of upper and lower limbs in two groups significantly increased（P＜0.05），and muscle strength grade of upper and lower limbs in observation group was significantly higher than that of control group（P＜0.05）；in observation group，recovery time of respiratory muscle paralysis，muscle strength of limbs，muscle tension，tendon reflexes，sensory disturbance and pain in the limbswas significantly less than thatof the control group（P＜0.05）；after treatment，Hughes score of limbs function in two groups significantly decreased（P＜0.05），and Hughes score of limbs in observation group was significantly lower than that of control group（P＜0.05）；after treatment，the serum IL-12 and IL-18 levels significantly decreased（P＜0.05），and serum IL-12 and IL-18 levels of observation group were significantly lower than that of control group（P＜0.05）；None adverse reactions occurred in two groups in the course of treatment.Conclusion the curative effect ofmNGF combined with IVIG in the treatment ofchildren with GBS is significant，and itsmechanism may be related to the decrease of serum cytokines（IL-12，IL-18）level.

Guillain-Barre syndrome；mouse nerve growth factor；immunoglobulin；Hughes score；mechanism

R745.43

A

1005－1678（2014）08－0133－04

高等学校博士学科点专项科研基金（20090171120075）

赵丽丽，女，硕士，主治医师，研究方向：儿科临床，E-mail：qch1821460210＠163.com；丁显春，通信作者，男，学士，主任医师，研究方向：儿科临床，E-mail：dxc13937735378＠163.com。