家族性高胆固醇血症2例病例报告

肖咏梅 杨永臣 张 泓 张 婷

1 病例资料

例1 男，12岁。因“四肢关节变形7年”入住上海交通大学附属上海市儿童医院(我院)。患儿7年前发现右肘关节软组织肿块，曾在当地医院多次行右肘关节和臀部软组织肿块切除，病理提示黄色瘤。后双肘、膝关节和多个指关节膨大变形，但无痛且不影响活动，病程中无发热。患儿不喜欢吃肥肉。

患儿父母系表兄妹近亲婚配，患儿姐姐18岁，未见软组织肿块。

查体:体重29 kg，身高 141cm，双侧手背、臀部、指关节、双肘和双膝关节伸面可见多发黄色瘤(图1A，B)，患儿及其父亲眼部可见角膜弓(图1E，F)，心肺检查未见异常，腹软，肝脾肋下未扪及，四肢活动可，神经系统查体无阳性体征。

实验室检查:TG 0.89mmol·L-1，TC 18.71mmol·L-1，HDL-C 1.25mmol·L-1，LDL-C 18.27mmol·L-1，脂蛋白(a)249mg·L-1，总蛋白 67 g·L-1，白蛋白 2 g·L-1，球蛋白25 g·L-1。胆红素、肝酶、血氨、血乳酸、血糖和肾功能均正常。甲状腺功能、细胞免疫、体液免疫、自身抗体检查均无异常发现。患儿父亲TG 2.15mmol·L-1，TC 8.63mmol·L-1，LDL-C 7.39mmol·L-1;患儿母亲:TG 1.86mmol·L-1，TC 10.03mmol·L-1，LDL-C 7.5mmol·L-1。

心电图正常。超声心动图示:降主动脉流速增快，卵圆孔未闭，主动脉瓣、二尖瓣和三尖瓣轻度反流。双眼底摄片:双眼脂质性视网膜炎(图1G)。胸部CT血管造影:主动脉及冠状动脉壁局部见钙化灶。腹部超声未见异常。膝关节超声:双侧膝关节皮下可见低回声。四肢 MRI:左侧髌骨前上、下方皮下肿块。膝关节腔、髌上囊少量积液。腘窝内见肿大淋巴结。临床诊断为家族性高胆固醇血症(FH)。

用PCR方法扩增出低密度脂蛋白受体(LDLR)基因氨基酸编码区的全部序列，包括18个外显子并全部测序。测序结果显示(图2A):c.2389G＞A，p.Val797Met，纯合型。对其父母 LDLR基因测序显示:c.2389G＞A，p.Val797Met，杂合型(图2B，C)。确诊为FH。

予患儿低脂饮食及阿托伐他丁10mg qd口服6个月，复查TC(15.14mmol·L-1)和 LDL-C(14.59mmol·L-1)，视网膜斑片状脂质沉积未见改善(图1H)，考虑有早发冠心病可能，目前拟行肝移植术，术前准备中。

例2 女，3岁。因“发现皮肤黄色结节1年余”入住我院。患儿1岁时发现臀部皮肤出现黄色结节状物，并呈进行性增大增多，以皮肤摩擦部位(臀部、左侧手腕、双侧脚后跟)较明显。2岁时，血脂:TC 27.56mmol·L-1;LDL-C 22.92mmol·L-1，载脂蛋白 B(ApoB)2.73 g·L-1，予洛伐他汀5mg qd口服40d后，复查TC 20.20mmol·L-1，LDL-C 15.96mmol·L-1，ApoB 4.0 g·L-1。外院曾行皮肤活检，病理提示黄色瘤。

患儿父母非近亲婚配，患儿祖父、父亲眼角皮肤可见黄色瘤。体重14.1 kg，身高101cm，左侧手腕、臀部、双侧踝关节周围可见皮肤黄色瘤(图1C，D)，以臀部为甚，眼部未见角膜弓，心肺检查未见异常。腹软，肝肋下1cm，剑突下未及，质软，脾肋下未及，四肢活动可，神经系统查体无阳性体征。

超声心动图:二尖瓣轻度反流(偏心性)。颈动脉超声、双眼超声、腹部超声、头颅CT平扫未见异常。

例2 LDLR基因测序结果显示:c.513delC，p.Pro171fs，杂合型(图2D);同义突变，c.1959T＞C，p.(Val653=)，杂合型(图2E)，诊断为FH，患儿父母未行基因检测。目前患儿予低脂饮食，随访中。

2 讨论

FH是由于LDLR(OMIM:606945)基因缺陷引起的一种常染色体显性遗传疾病。从出生时就存在LDL-C水平异常增高，最终导致早发冠心病。在普通人群中杂合型FH(heFH)的发病率为1/200～1/500，纯合型FH(hoFH)为1/100万［1，2］。基于中国儿童和青少年的人口基数，推算儿童FH病例不少于43万，但目前中国报道的基因确诊的FH患儿仅10余例，需要加强对FH的认识。

根据英国［3］、荷兰［4］和美国的诊断标准［5］，本文2 例患儿均以黄色瘤就诊，空腹血浆LDL-C＞4mmol·L-1、TC＞6.7mmol·L-1，且检测LDLR基因突变，FH诊断明确。国外报道经基因确诊的FH儿童中仅4.2%出现体征，3%有肌腱黄色瘤，0.8%有角膜弓，0.4%有皮肤黄色瘤［6］。本文例1以肌腱黄色瘤、角膜弓为特征，例2以皮肤黄色瘤为特征，例1还具有双眼脂质性视网膜炎，胸部CT血管造影有主动脉及冠状动脉粥样硬化表现。文献报道FH还可有脑卒中、节段性肾小球硬化、肺部黄色瘤等表现［7］。FH的典型体征在儿童和青少年期可能不显现，一旦出现特征明显。纯合型FH在婴儿期和儿童早期就可出现皮肤黄色瘤，在20余岁或之前可发展至心血管疾病甚至死亡。还可表现为主动脉、颈动脉和肾动脉狭窄，因此早期诊断、早期治疗和持续监测至关重要。

目前已报道有6种FH致病基因，除 LDLR外，还有APOB100、枯草溶菌素转化酶(PCSK9)、衔接子蛋白(ARH)，胆固醇7-α-羟化酶(CYPTAl)，三磷酸腺苷结合转运蛋白G5和G8(ABCG5/G8)等。临床确诊的成年FH患者中，最常见的为 LDLR基因突变，仅20%～35% 为非LDLR基因突变。vander Graaf等［6］对255例基因确诊的FH儿童行基因突变分析，LDLR突变占95%，APOB突变占5%，未发现PCSK9突变。

LDLR基因位于第19号染色体短臂(Ch19pl3.1-13.3)，全长45 kb，由18个外显子和17个内含子组成，有7个结构域，编码含有839个氨基酸的前体蛋白［89］。截止2011年1月14日，英国FH的LDLR基因突变数据库(http://www.ucl.ac.uk/ldlr/LOVDv.1.1.0/)报道世界范围内LDLR基因突变有1 741种。本文2例突变均为已知突变［10，11］。例1 为纯合型(c.2389G ＞ A，p.Val797Met)，其父母皆为同一位点突变的杂合型，该突变位于跨膜结构域，即LDLR基因序列编码区(CDS)第16个外显子的最后1个碱基，第2389号鸟嘌呤(G)置换为腺嘌呤(A)，导致其编码蛋白质发生改变，由797缬氨酸(Val)置换为甲硫氨酸(Met)。例2为c.513delC，p.Pro171fs，杂合型，即LDLR基因序列编码区(CDS)第4个外显子发生缺失突变，c.513delC，第513的胞嘧啶缺失，导致编码蛋白发生移码突变，p.Pro171fs发生在配体结合域。例2还发现一同义突变，c.1959T＞C，p.(Val653=)，杂合型，该突变亦与LDL-C 升高有关［12］。

图1 例1和2皮肤多发黄色瘤及例1父亲眼部检查所见

图2 例1，2及例1父母LDLR基因测序图

LDLR是一类位于细胞膜表面的糖蛋白，其生理功能为清除血循环中的LDL-C颗粒，在胆固醇稳态调节中发挥重要作用。FH患者由于LDLR基因突变，引起LDLR缺如或结构功能异常，肝脏对血循环中LDL-C清除障碍，血浆LDL-C水平异常增高，过量的LDL-C沉积于细胞和组织中，形成黄色瘤和粥样斑块，最终导致早发冠心病的发生。

FH需要终身治疗和随访，早期治疗可以使基因缺陷FH患儿冠心病事件的发生率等同于普通人群。FH的治疗目标为LDL-C降低≥50%或LDL-C＜3.5mmol·L-1;由于同时存在冠心病附加危险因素(早发心脏病家族史、高血压、糖尿病、吸烟史、HDL-C降低、儿童慢性肾病、川崎病合并冠状动脉瘤、其他慢性炎症性疾病如狼疮等)时，将加速动脉粥样硬化的进程，因此有冠心病附加危险因素的FH患儿的治疗目标应降得更低。治疗方法包括改变饮食、生活方式以及药物治疗。改变饮食和生活方式的目的是减少胆固醇的摄入、控制体重，同时避免附加危险因素。如体重正常则不需要限制热卡，同时还应注意监测生长曲线。出于生长发育的考虑，＞2岁患儿才建议进行此项干预，以上方法可使LDL-C降低10%～15%，还能减少降血脂药物使用剂量。几乎所有FH患儿均需降血脂药物治疗，他汀类是首选的降血脂药物，但他汀类药物只适用于＞8岁患儿，可降低LDL-C 23%～40%，能延缓动脉粥样硬化的进程，应每3～6个月评估血脂水平和药物不良反应。胆汁酸螯合剂类降血脂药物对胃肠道刺激大、耐受性差，不建议使用。Ezetimibe尚缺乏有效性和耐受性的长期临床资料。纯合型 FH病例一般需要 LDL-C血浆置换、肝移植［2，13～17］。本文例1 为纯合型 FH，药物降血脂治疗效果不佳，目前等待肝移植;例2虽为杂合突变，但由于突变类型，导致临床上血脂的改变更甚于杂合子，需要长期监测其血脂变化，仍可能需要行肝移植。

FH患者患冠心病的风险是正常人的20倍［18］。FH在中国尚缺乏大规模流行病学数据。由于青春发育期LDL-C减少，青春期后期和成年早期时增加，因此筛查的最佳年龄为9～11岁。对存在附加危险因素儿童的筛查应更早更积极，由于出生后血脂和脂蛋白水平上升，直到2岁左右血脂开始稳定［2，14］，因此存在附加危险因素的儿童进行筛查的最佳年龄为2岁。

成人FH除基因突变外还受到环境、饮食因素的影响，但儿童受这些因素影响小，因此FH患儿的确诊有助于家系中其他成员筛查和诊断，有助于早期诊断和治疗，将LDL-C、TC控制在理想水平，减少动脉粥样硬化以及冠心病的发生率和病死率。

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