辅助生殖患者宫腔粘连术后应用人工周期促内膜修复的疗效及对生育结局的影响

吴琼蔚，谢晖亮

（1.上海市长宁区妇幼保健院，上海 200051；2.上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心，上海 200001）

宫腔粘连是导致不孕不育的重要原因之一，也是影响体外受精－胚胎移植（IVF－ET）成功率的重要因素。宫腔镜下宫腔粘连分解术后采用大剂量雌、孕激素周期治疗促进内膜修复的治疗作为常规的经验性方法已应用多年，国内外多项研究资料［1］均显示宫腔粘连术后应用雌激素治疗可以促进宫腔内膜的修复，提高手术疗效，减少宫腔粘连的再复发，但对周期治疗能否改善患者的生育预后的相关研究资料很少。本资料对拟行IVF－ET的患者因宫腔粘连行宫腔镜下粘连分解术后应用17－β雌二醇＋地屈孕酮行周期治疗，并与术后不行周期治疗的患者进行疗效对比，探讨17－β雌二醇对术后胚胎移植的生育结局的影响。

资料与方法

一、研究对象

选择2010年3月至2011年4月因“IVF－ET术前超声提示内膜薄或形态不佳或既往有IVF－ET失败史”经宫腔镜检查证实宫腔粘连并成功分离粘连的患者共429例。所有患者术前肝肾功能均正常、排除生殖器结核和乳腺疾病。

二、方法

所有患者均在月经干净7d内按常规行宫腔镜诊治术。宫腔镜下明确宫腔粘连类型及范围后，宫腔镜直视下置入微型剪刀分解粘连，尽量剪除粘连带，尽可能使宫腔形态和大小恢复正常后，术后常规置入宫形节育环一枚。术后口服抗生素3d预防感染。

三、分组

术后根据患者的就诊顺序，单数患者使用17－β雌二醇＋地屈孕酮行周期治疗（实验组，共215例）2周期，双数患者不使用激素药物替代治疗（对照组，共214例）。

四、选择药物

17－β雌二醇片剂（芬吗通，雅培，美国）。分红片和黄片两种，每粒红片含17－β雌二醇2mg，每粒黄片含17－β雌二醇2mg和地屈孕酮10mg。治疗组术后当天起芬吗通制剂1粒bid po×28d（前14d用红片，后14d用黄片），待月经来潮后第5天起按前述方案继续服用芬吗通制剂1个周期。

五、监测指标

所有患者均每月定期随诊，观察月经是否来潮，经量是否改变，询问有无药物副反应，于月经期第12天阴道超声检查子宫内膜厚度，每月检查肝、肾功能、血糖，术后第2次月经干净7d内再次行宫腔镜探查＋取环，了解宫腔形态恢复情况。所有患者宫腔粘连纠正后，再次行胚胎移植，随访移植后的生育结局情况。

六、宫腔粘连的分类及效果标准

参照文献［2］的分类标准，分类如下：（1）宫腔粘连范围的诊断标准：宫腔镜下探查宫腔粘连范围累及宫腔＜1／3为轻度，宫腔粘连累及宫腔面积1／3～2／3为中度，宫腔粘连累及宫腔面积＞2／3为重度。（2）宫腔粘连类型的分类标准：周围型粘连：宫腔偏小，两侧壁内聚，严重的狭小呈桶状；中央型粘连：前后壁见粘连带，似纵隔，柱状或束带状，有时粘连严重宫腔分为左右两个腔或前后两腔；混合性：即合并有中央型和周围型两类粘连。（3）宫腔镜治疗效果的标准：治愈—粘连完全分离，宫腔形态恢复正常，月经量恢复正常；好转—月经量较术前有增多，但未恢复正常经量，宫腔形态基本恢复；未愈—术后宫腔再粘连，月经量仍少。

七、统计学方法

采用SPSS15.0软件进行统计学分析，计数资料用t检验，计量资料用χ2检验。

结 果

实验组在治疗期间所有患者均无明显的胃肠道副反应，复查肝肾功正常。

一、两组患者一般情况比较

实验组患者平均年龄（33.38±4.30）岁，术前B超测子宫内膜厚度（0.56±0.21）cm，对照组平均年龄（33.93±4.53）岁、术前B超测子宫内膜厚度（0.58±0.19）cm，两组年龄及术前子宫内膜厚度经比较，无显著性差异（t＝－1.30，P＝0.20；t＝2.42，P＝0.53）。两组患者术前月经量的变化、粘连类型、程度、有无IVF历史及不育原因构成，均无显著性差异（表1）。

二、两组患者治疗前后子宫内膜厚度变化结果

两组患者治疗后B超测子宫内膜厚度均较术前增加，实验组内膜厚度虽然较对照组增加略高，但无显著性差别（P＞0.05）（表2）。

三、两组患者治疗疗效的比较

实验组经治疗后查治愈率（宫腔粘连完全分离、月经量恢复正常者）比例较对照组明显增高（P＜0.05）（表3）。

表1 两组患者一般情况比较［n（%）］

表2 两组治疗前后B超测量子宫内膜厚度（cm）的比较（±s）

表2 两组治疗前后B超测量子宫内膜厚度（cm）的比较（±s）

组 别 n 治疗前 治疗后实验组215 0.56±0.21 0.82±0.23对照组214 0.58±0.19 0.79±0.15

四、两组患者移植临床妊娠率比较

实验组经术后再次胚胎移植，其临床妊娠率明显增高（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者疗效及术后胚胎移植后临床妊娠率比较［n（%）］

讨 论

宫腔粘连又称为Asherman综合症，指由于刮宫时损伤宫颈管黏膜或子宫内膜基底层、肌层，局部创面形成而致粘连，临床出现闭经、月经过少和不育者。1948年Asherman首次对外伤性子宫内粘连的病因、病理和临床症状做阐述［3］。宫腔粘连患者因为宫腔大小及形态发生改变，正常子宫内膜面积减小，宫腔微环境发生改变，使子宫内膜容受性下降，从而引起不育。宫腔粘连是子宫性不育的重要原因之一，其发病率呈逐年上升趋势，越来越引起临床医生的重视。

引起宫腔粘连的原因有创伤、感染、低雌激素状态［4］。通常认为刮宫手术史是导致宫腔粘连的一个最常见的高危因素，甚至在一项资料中报道90%以上的宫腔粘连患者有刮宫史［5］，因人工流产刮宫术时妊娠子宫内膜基底层更容易受损伤，导致子宫壁互相粘连。但各种原因的宫腔感染导致的宫腔粘连也是不容忽视的重要原因［1］，因为在很多从没有宫腔操作史、非结核性患者中可发生宫腔粘连。

在宫腔镜技术问世以前，宫腔粘连的诊断可靠性差，且其治疗方法多靠大剂量雌激素治疗促内膜增生，不能从根本上纠正病变。随着宫腔镜技术的发展，宫腔粘连的诊断和治疗进入了一个新的阶段，目前宫腔镜下分离宫腔粘连是治疗这类疾病的标准和常规术式，宫腔镜具有直观、准确、定位治疗等优点，可在直视下分解粘连，剪除粘连带，恢复宫腔形态［6］。

但术后如何防止新的粘连形成并促进内膜覆盖一直是宫腔粘连治疗面临的挑战。以往多采用单纯放置宫内节育器的方法来避免再次粘连。术后放置符合宫腔形态的宫内节育器起到机械屏障作用，能避免部分患者术后宫腔再次形成粘连，但不能直接促进子宫内膜的修复及粘连带去除后子宫创面内膜的覆盖，因此仍易再形成粘连［4］。子宫内膜的生长与雌激素水平直接相关，雌激素能促进子宫内膜和间质细胞有丝分裂，引起子宫内膜基底层和腺体、间质和血管增生和增厚［7］。有研究［7］显示，宫腔镜术后加用雌激素可加速子宫内膜裸露区的上皮化。有多项资料显示术后应用大剂量雌激素能使内膜增殖，促使子宫内膜的修复［8－11］。本研究采用术后每天4mg 17－β雌二醇行人工周期治疗，与单纯使用宫内节育器预防宫腔再粘连相比，术后宫腔正常形态的恢复率及月经改善率明显提高，与既往的研究结果［12－14］一致。

宫腔粘连治疗的最终目的是提高患者的妊娠率。已知IVF－ET的妊娠率受患者的年龄、胚胎质量、内膜容受性及超排卵导致的内分泌水平改变等多方面因素的影响［15］。而目前的控制性超排卵、取卵、体外受精等胚胎因素及胚胎移植技术已逐步发展达到相当成熟的水平。大多数生殖中心的优质胚胎率均在50%以上，90%的患者有可供移植的优质胚胎，但着床率始终不尽如人意，其原因尚未完全阐明，但宫腔内存在的隐匿性微小病变对宫腔内环境造成的不良影响不容忽视［16］。良好的宫腔内环境是妊娠成功的前提。宫腔的形态异常和功能异常均会引起内膜容受性下降，干扰受精卵的植入、着床，从而降低IVF－ET的成功率。因此，宫腔粘连的治疗，不仅仅要求宫腔形态的恢复，更为重要的是，要能改善内膜的容受性，使内膜更容易着床受孕。目前，有关宫腔粘连术后雌激素补充治疗的对患者妊娠结局影响的研究资料很少，多集中于宫腔形态的恢复［12－14］。而本资料的结果初步显示，宫腔粘连分解术后应用17－β雌二醇周期治疗，在随后行胚胎移植的临床妊娠率明显较对照组高，显示术后17－β雌二醇的应用能明显改善内膜的容受性，显著改善辅助生殖术的生育结局。

宫腔粘连术后应用雌激素的种类很多。以往多采用大剂量乙烯雌酚治疗，乙烯雌酚是合成的非甾体化合物，其在体内的代谢复杂，乙烯雌酚主要在肝脏内缓慢代谢灭活，对肝脏活性影响大，大剂量的乙烯雌酚容易导致服药期间出现较为严重的胃肠道反应、肝功能受损和乳头、乳晕发黑，患者的依从性较差，导致不能坚持服药。另外还有研究［12］显示妊娠期服用乙烯雌酚，使胎儿发生先天性缺陷的危险增加，而且女性后代在发生宫颈和阴道的腺病及腺癌发生率升高，男性后代生殖道异常和精子异常发生率也增加，因此不推荐使用乙烯雌酚。最近几年的研究资料［13，14］显示，补佳乐（戊酸雌二醇）在宫腔粘连术后促内膜修复方面，比乙烯雌酚有更低的不良反应率，更好的治疗依从性和疗效。

作为一种新型雌激素制剂，17－β雌二醇地屈孕酮混合片（芬吗通）模拟人体正常的卵巢激素周期，月经周期前半程服用红片，每片只含17－β雌二醇2mg，后半程服用的黄片，每片含17－β雌二醇2mg和地屈孕酮10mg，与应用补佳乐制剂（戊酸雌二醇）相比，不需要另外补充孕激素，患者应用更方便，医嘱执行性更好。另外，芬吗通制剂的雌激素为17－β雌二醇，无需经肝脏生化转化而直接起作用，对肝脏负担小、吸收好、副反应少，患者依从性好。

总之，宫腔粘连术后，应用17－β雌二醇周期治疗，不但能促进子宫内膜修复，对提高手术疗效，减少粘连复发，而且能改善内膜容受性，提高辅助生殖的生育结局。

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