地屈孕酮联合小剂量肠溶阿司匹林在治疗复发性流产中的作用

马丽，赵桂凤，郭永，国玉蕊

（1.潍坊市妇幼保健院生殖健康科，潍坊 261011；2.潍坊市人民医院生殖科，潍坊 261011）

流产尤其是原因不明者易反复发生于同一个体，其复发率随流产次数的增加而上升，流产次数越多，复发率越高，这给孕妇及家庭造成很大的精神上的压力和经济上的损失。复发性流产的病因复杂，目前也缺乏有效的治疗方法。有研究发现，肠溶阿司匹林可通过增加子宫血流供应，进而促进子宫内膜发育［1］。地屈孕酮对建立和维持正常妊娠发挥着重要因素。本研究对有复发性流产史的患者给予地屈孕酮联合小剂量肠溶阿司匹林治疗，以探讨二者对复发性流产的影响。

一、资料与方法

1.患者一般资料及分组：选择2009年4月至2012年9月在潍坊市妇幼保健院生殖健康科和潍坊市人民医院生殖科就诊的有复发性流产史患者共90例，随机分为三组，每组各30例。三组患者均有两次以上不明原因流产史，排除遗传因素（夫妇双方血细胞染色体）、代谢异常（甲状腺功能、血糖）、解剖异常（子宫畸型及宫颈机能不全）、黄体功能不全、血凝异常、免疫学检查（抗心磷脂抗体及抗子宫内膜抗体）异常等。三组患者年龄（31±4 vs.34±3vs.33±5）无统计学差异（P＞0.05）。

2.治疗方法：第1、2组患者于月经周期第3～25天每天口服肠溶阿司匹林25mg，bid，维生素E 0.1mg，qid，第3组患者给予维生素 E 0.1mg，qid作为安慰剂。三组患者均于月经周期第9天开始B超连续监测卵泡发育情况，卵泡成熟后（卵泡直径＞18mm）肌肉注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）10，000U，指导同房或于34～36h后行宫腔内人工授精（IUI）。第1组患者排卵后口服地屈孕酮片（达芙通，荷兰苏威制药）10mg bid至孕12周，而第2、3组患者不给予任何激素类药物，同期给予维生素E安慰剂。监测妊娠结局。

3.测量指标：三组患者排卵前1d和排卵后10d分别测定血浆血栓素A2和前列环素I2比值（TXA2／PGI2）、子宫动脉血流阻力指数（RI）。血浆TXA2／PGI2：用碘放射免疫测定法测定TXA2和PGI2的代谢产物TxB2和6－醇－前列腺素Fla作为判断其浓度（ng／L）的指标；RI：用 Toshiba－250双功多谱勒超声仪测定，探测部位是距宫颈内口水平2cm处的子宫颈横切面上，将多谱勒探头的取样容积调到最小，找到搏动的子宫动脉，分别测定收缩期最大速度（VS）和舒张期最大速度（VD），RI＝（VS－VD）／VS。

4.统计学方法：采用SPSS 15.0软件包进行统计学分析，结果以±s表示，组间比较采用t检验及方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1.三组患者血浆TXA2／PGI2和子宫动脉血流RI比较：第1组患者排卵前后血浆TXA2／PGI2比值显著低于第2、3组（P＜0.05）（表1）；第1组患者排卵后子宫动脉血流RI显著高于第2、3组（P＜0.05）（表2）。第2组与第3组两组指标无显著差异（P＞0.05）。

2.三组患者妊娠结局：第1组流产率、早产率均显著低于第3组（P＜0.05），而足月分娩率显著高于第2、3组（P＜0.05）。第2组与第3组足月分娩率则无显著差异（P＞0.05）（表3）。

表1 三组患者排卵前后血浆TXA2／PGI2比值（±s）

表1 三组患者排卵前后血浆TXA2／PGI2比值（±s）

注：与第2、3组相比，＊P 均＜0.05

组 别n排卵后排卵前1d 10d TXA2 PGI2 TXA2／PGI2 TXA2 PGI2 TXA2／PGI 2第1组 30 56±14＊ 78±28 0.62±0.27＊ 56±18＊ 69±21 1.29±0.31＊第2组 30 89±15 76±32 1.10±0.22 58±21 70±28 0.94±0.35第3组 30 91±15 75±32 1.13±0.21 61±21 72±28 0.84±0.35

表2 三组患者排卵前后子宫动脉血流RI比较（±s）

表2 三组患者排卵前后子宫动脉血流RI比较（±s）

注：与第2、3组比较，＊P 均＜0.05

组 别 n 排卵前1d 排卵后10d第1组 30 0.81±0.05 1.20±0.13＊第2组 30 0.78±0.05 1.04±0.11第3组30 0.71±0.08 1.01±0.04

表3 三组患者妊娠结局比较［n（%）］

三、讨论

连续发生2次或2次以上的自然流产者称为复发性流产（RSA）［1］，是妇产科患者临床常见并发症之一，发生率为0.5%～2%。流产次数越多，复发率越高，给患者身心、家庭带来极大的痛苦。

正常妊娠的维持依赖于胚胎和胎儿在母体内正常发育生长，胎儿作为一种同种的半异体抗原能够在母体内生存、生长和发育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫现象起着关键性作用。母胎界面中的子宫蜕膜局部聚集多种免疫活性细胞，产生不同细胞因子［1，2］，有学者发现 Th1型细胞因子可抑制胚胎着床、滋养细胞生长，进而导致流产、复发性流产，而Th2型细胞因子则有抑制Th1型细胞因子介导的免疫应答作用，母胎界面的细胞因子是维持同种异体耐受的核心，影响着滋养层细胞及蜕膜层的免疫学微环境［2］。

地屈孕酮作为高效孕激素，以其生物利用度高，受体结合率高，无雄／雌激素或抗雄／雌激素活性，在临床中被广泛应用。有研究证实地屈孕酮在免疫耐受中起着关键性协调作用，它能够降低催产素受体浓度，减少前列腺素合成，可以抑制子宫收缩，有助于胚胎着床，还可以增加一氧化氮（NO）的生成，血管扩张，血流增加［3］。地屈孕酮可以诱导孕酮诱导阻断因子（PIBF）生成［3，4］，能够显著地抑制Th1细胞因子干扰素（IFN）－γ和肿瘤坏死因子（TNF）－α的生成，同时诱导Th2细胞因子白细胞介素（IL）－4和IL－6的生成，导致Th1／Th2细胞因子比率的重要转变［5，6］。从而介导母胎界面的免疫调节作用，避免免疫排斥，有利于维持正常妊娠。本研究中应用地屈孕酮组流产发生率明显降低。

子宫内膜生长环境适宜与否是胚胎着床成败的关键。有研究者利用高分辨力超声仪探测了子宫肌层和内膜下螺旋动脉的血流后，发现了内膜下螺旋动脉的血流也存在周期性变化，认为内膜下螺旋动脉的血流参数才可能真正反映子宫血流的灌注，能作为子宫内膜接受性的指标，用来预测胚胎着床率和妊娠率［7，8］。肠溶阿司匹林可以阻断纤维蛋白原转变为纤维蛋白，防止其在胎盘血管基底膜上的沉积，促进血液循环。然而，我们通过对复发性流产的妇女给予单纯口服肠溶阿司匹林，发现在改善子宫内膜血流及提高足月妊娠分娩方面与安慰剂组并无明显差别。但联合口服地屈孕酮后，排卵前后子宫内膜血流明显改善，可以明显降低流产、早产的发生，从而提高了足月妊娠分娩率。我们考虑只有母胎界面的免疫因子平衡时肠溶阿司匹林才能发挥促进血液循环的作用，地屈孕酮在影响滋养层细胞及与蜕膜层的免疫学微环境发挥的作用更为重要。

对有复发性流产史的患者给予地屈孕酮联合小剂量肠溶阿司匹林可以降低流产、早产的发生，二者联合应用对维持妊娠的成功发挥重要作用。

［1］Walch KT，Huber JC.Progesterone for recurrent miscarriage：truth and deceptions［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2008，22：375－389.

［2］Raghupathy R.Pregnancy：success and failure within the Th1／Th2／Th3paradigm ［J］.Semin Immunol，2001，13：219－227.

［3］Miko E，Halasz M，Jericevic－Mulac B，et al.Progesteroneinduced blocking factor（PIBF）and trophoblast invasiveness［J］.J Reprod Immunol，2011，90：50－57.

［4］Ivanova－Todorova E，Kyurkchiev DS，Nalbanski A，et al.Production and characterization of a novel monoclonal antibody against PIBF［J］.J Reprod Immunol，2008，78：94－101.

［5］Lachmann M，Gelbmann D，Kálmán E，et al.PIBF（progesterone induced blocking factor）is overexpressed in highly proliferating cells and associated with the centrosome［J］.Int J Cancer，2004，112：51－60.

［6］Christian MS，Brent RL，Calda P，et al.Embryo－fetal toxicity signals for 17alpha－hydroxy－progesterone caproate in highrisk pregnancies：a review of the non－clinical literature for embryo－fetal toxicity with progestins［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2007，20：89－112.

［7］Kupesic S，Kurjak A.Uterine and ovarian perfusion during the perovulatory period assessed by transvaginal color Doppler［J］.Fertil Stertil，1993，60：439－443.

［8］王云玲，陈建伯 .超声监测子宫内膜预测人工授精结局的临床观察［J］.中国误诊学杂志，2003，3：108－109.