晚期结直肠癌一线化疗药应用合理性分析

蔡加琴 ，黄旭慧，庄 捷(福建省立医院药学部，福建 福州 350001)

结直肠癌是威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一。对于不能手术切除的或者晚期结直肠癌患者，化疗仍是主要的治疗手段。目前结直肠癌的治疗以多药联合化疗为主，在治疗的过程中，抗肿瘤药的选择、药物剂量、溶剂选择、给药顺序等因素将会直接影响肿瘤治疗的有效率和患者的生存期，同时也可能加重化疗不良反应。现对福建省立医院(以下简称“我院”)初治的晚期结直肠癌患者一线化疗药应用现状进行调查与分析，以期了解用药合理性和趋势，发现并纠正临床存在的不合理用药现象，提高化疗药的疗效，促进安全用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料

资料来源于我院2012 年56 例首次入院接受一线方案化疗的晚期结直肠癌患者的医嘱，患者功能状态评分(performance status，PS)均≤2 分。

1.2 方法

根据《2013 版结直肠癌美国国立综合癌症网络(NCCN)指南》(中文版)、《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2010 年版)、《新编药物学》(17 版)、《抗肿瘤药物临床应用指导原则(征求意见稿)》及相关药品说明书等，制订《晚期结直肠癌一线化疗方案调查表》，采用回顾性方法，对56 例入院接受化疗的晚期结直肠癌初治患者所使用的化疗药进行用药合理性评价。

2 结果

2.1 患者基本情况

56 例患者中，男性36 例，女性20 例，男女比例为1.8∶1;年龄35 ～84 岁，平均(62.80 ±9.04)岁，以中老年患者居多，其中50 岁以上患者35 例，占62.5%;PS 评分均≤2 分。

2.2 患者的化疗情况

2.2.1 化疗方案选择情况:56 例患者的初始化疗方案包括奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(mFOLFOX6)、卡培他滨+奥沙利铂(CapeOX)、伊立替康+ 氟尿嘧啶+ 亚叶酸钙(FOLFIRI)、奥沙利铂+伊立替康(FOLFOXIRI)、氟尿嘧啶/亚叶酸钙、卡培他滨单药，根据K-ras 基因突变情况选择联合使用贝伐单抗或者西妥昔单抗。56 例晚期结直肠癌患者一线化疗方案分布见表1。

表1 56 例晚期结直肠癌患者一线化疗方案分布Tab 1 Distribution of the first-line chemotherapy regimens in 56 patients with advanced colorectal cancer

2.2.2 化疗药应用的合理性:用药合理性包括化疗方案选择、药物剂量、溶剂、用药顺序的合理性等。56 例患者中，初始化疗药的选择和使用不合理率达21.4%(12/56)。在溶剂的选择上，4 例患者使用奥沙利铂选择0.9%氯化钠注射液作为溶剂，占11.4%。在药物使用顺序上，2 例患者亚叶酸钙于氟尿嘧啶后使用，占4.2%。奥沙利铂、伊立替康的医嘱存在用药剂量不足的情况，使用了奥沙利铂的35 例医嘱中，5 例用药剂量不足，占14.3%;使用了伊立替康的13 例医嘱中，2 例用药剂量不足，占15.4%。11 例使用FOLFIRI 方案的医嘱中，3 例为化疗方案药物选择错误，占27.3%;21 例使用mFOLFOX6 的医嘱中，2 例为化疗方案药物选择错误，占9.5%;2 例使用FOLFOXIRI 的医嘱中，1 例为化疗方案药物选择错误，占50.0%。

3 讨论

3.1 化疗方案的选择

对晚期的结直肠癌患者，mFOLFOX6、FOLFIRI、CapeOX和单药卡培他滨都是临床上常用的化疗方案。单药卡培他滨化疗主要适用于老年、耐受力较差的患者。本调查中，8 例使用卡培他滨的患者均为65 岁以上且体力较差(PS 评分为1 ～2 分)的老年患者。目前，用于结直肠癌治疗的单克隆靶向药物主要有西妥昔单抗和贝伐单抗，西妥昔单抗仅用于无突变的K-ras 基因野生型患者，而K-ras 基因突变型或野生型患者使用贝伐单抗均可获益［1-3］。本研究中，4 例患者使用贝伐单抗，均为K-ras 基因突变型，因此选择贝伐单抗是合理的。

3.2 药物品种和联合用药的适应性

氟尿嘧啶一直作为治疗结直肠癌的基本化疗药而被广泛应用于临床，奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨以及分子靶向药物西妥昔单抗、贝伐单抗的出现，使结直肠癌的药物治疗取得了长足进步［4-9］。这些药物常联合使用，组合成不同的方案。目前，NCCN 推荐奥沙利铂联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙的FOLFOX 方案用于晚期结直肠癌的一线治疗。本研究结果也显示，mFOLFOX6 方案的使用率最高，其次是卡培他滨与奥沙利铂联合的CapeOX 方案。每个化疗方案中药物的选择相对合理，均符合NCCN 指南的要求。

3.3 化疗药的溶剂选择

根据每种药物与溶剂的配伍稳定性，选择合适的溶剂非常重要。不同溶剂的稀释会影响化疗药的稳定性和酸碱度，选择适宜的溶剂可减少化疗药的不良反应，提高疗效［10］。奥沙利铂的说明书中明确指出，应用5%葡萄糖注射液作为溶剂，因为奥沙利铂在0.9%氯化钠注射液以及碱性溶液中(特别是氟尿嘧啶)会部分转化为顺铂和左旋异构体，影响药物活性［11］。但是，在本次调查中仍发现4 例选用0.9%氯化钠注射液作为奥沙利铂的溶剂。

3.4 化疗药的剂量

化疗药的剂量直接关系到抗肿瘤效果和不良反应程度，通常应严格按照NCCN 指南或者药品说明书、患者年龄、体表面积，再结合其肝、肾功能和PS 评分来最终确定。伊立替康主要的不良反应为迟发性腹泻，临床医师常顾虑该不良反应而减少伊立替康的剂量，研究结果表明，UGTIAl 基因突变情况与伊立替康发生腹泻不良反应的密切相关［12-13］。本研究中，7例患者使用了含伊立替康的FOLFIRI 方案，这些患者在化疗前均进行UGTIAl 基因检查，结果均为野生型，伊立替康可用标准剂量。但是，这7 例患者中有2 例使用伊立替康的剂量比标准剂量减少了30%。此外，有5 例使用mFOLFOX6 方案化疗的患者，其奥沙利铂的使用剂量仅为标准剂量的2/3。查阅病历记录的患者年龄，肝、肾功能，血常规和PS 评分情况，结果显示，这些患者均应给予标准剂量。目前，国内外都有经典的化疗方案或标准，临床医师在用药前应仔细分析化疗前患者的病情、预后因素、并发症等，为其制订客观、合理的治疗方案。在肝、肾功能正常，体能状况良好的前提下，首次应尽可能给予足量的化疗药以提高疗效，并做好不良反应的预防和处理。

3.5 化疗药的选择和给药顺序

替加氟是氟尿嘧啶的前体药物，在肝脏内转化为氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用。目前多项小型临床观察结果显示，替加氟代替氟尿嘧啶联合奥沙利铂、伊立替康及亚叶酸钙是治疗晚期结直肠癌的有效方案，毒副反应轻而安全［14］。但是，NCCN 指南明确提出，一线化疗方案首选氟尿嘧啶。而且，二者的剂量换算并无标准，对于临床大范围使用替加氟代替氟尿嘧啶作为晚期结直肠癌一线化疗方案的现象，目前仍缺乏相关共识或指南来规范替代药物的使用。结直肠癌的不少标准化疗方案都需要多药联合，以起到增效减毒的作用，而有些药物的给药顺序直接影响此作用。在含有亚叶酸钙的方案中，通常将亚叶酸钙先于氟尿嘧啶使用，这是因为亚叶酸钙在体内转变为甲基四氢叶酸(CH2-FH4)，与胸腺嘧啶合成酶及脱氧胸腺嘧啶核苷酸形成的三联复合物，从而加强了氟尿嘧啶作用［15］。但本研究48 例使用了含亚叶酸钙的方案中，有2 例将亚叶酸钙于氟尿嘧啶后使用。

本研究结果显示，我院在晚期结直肠癌一线化疗药的选择上相对合理，均遵循了相关的指南推荐。但方案实施的过程中，仍存在一些问题，如药物剂量过低、溶剂选择错误、药物使用顺序不当等。肿瘤专业临床药师可通过学习相关专业知识和治疗指南，掌握化疗方案中各种药物的剂量、溶剂、配制浓度、使用顺序等相关知识，在审核医嘱时及时发现问题、及时进行干预。由于仅对初治患者一线方案的合理性进行评价，因此，本研究也存在着一些不足，如样本量较少、没有对患者进行化疗效果评价、没有观察化疗药滴注速度及间隔液的使用情况等。在今后的工作中，临床药师将根据以上不足，持续改进，加强医、药、护三方的沟通交流，对护士进行关于化疗药的使用，如化疗药的配制、滴注速度的控制和间隔液等注意事项的培训，协助医师、护士合理使用抗肿瘤药，延长患者的生存期;对患者进行化疗前的用药教育，减轻或消除药物的不良反应，减少患者的痛苦，改善其生活质量，最大程度地保障肿瘤患者用药安全。

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