老年女性高血压之衰老病因与病理机制

白瑞娜，李立志

·理论探索·

老年女性高血压之衰老病因与病理机制

白瑞娜，李立志

高血压作为心血管疾病的独立危险因素，其发病率随年龄增长呈上升趋势。女性绝经后高血压呈高发病率、低控制率的特点，因此女性绝经后高血压的治疗具有重要临床意义。中医学认为绝经后女性存在肝肾阴虚，水不涵木；阳明脉衰，气血乏源，阴不制阳；脾失健运，痰浊中阻，因虚致实，痰浊上扰；善疑多虑，肝木失滋，肝郁气滞，化热伤阴等诸多病机，终致肝阳上亢挟痰挟热而现眩晕。现代医学认为，雌激素具有明显血管内皮保护和降压作用，女性绝经后体内雌激素水平下降，加之与增龄相关的生理性血管老化均为老年女性高血压发病机制。故从女性生理特点、中医衰老理论与老年女性高血压发病、雌激素、血管老化与高血压发病之关系进行论述，认为老年女性高血压与衰老密切相关。中医之肝肾亏虚、冲任失调、脾虚失运，因虚致实病机及现代医学之血管老化、雌激素水平下降等均系老年女性高血压的发病机制，提示在临床治疗中应充分重视滋补肝肾、益气养血、健脾化痰等扶正补虚及扶正祛邪治则的应用，以期提高老年女性高血压的临床疗效。

高血压；女性；衰老；病机；雌激素；血管老化

高血压主要发生在中老年人，与增龄、衰老密切相关。女性在绝经前或围绝经期高血压患病率显著低于同龄男性，但绝经后高血压患病率逐渐趋于或高于男性[1]，尤其70岁以后更为显著。女性高血压患者心血管疾病发生风险较无高血压患者增加4倍，且约35%的患者会出现临床心血管事件[2]。即使经标准化降压治疗，女性血压控制率仍明显低于男性。WHI的一项队列研究显示，63.2%的绝经后女性接受降压治疗，仅有29.3%的患者血压得以控制。女性绝经后高血压的高患病率、低控制率与其自身生理特点及自然衰老过程密切相关。因此，针对绝经后女性高血压的理论及临床研究具有重要价值。

1 传统医学认知

衰老是生物体随增龄出现的全身各组织、各器官功能减退的现象，是诸多生理、病理过程综合作用的结果，疾病与衰老常相伴出现。自《内经》开始中医药已对延缓衰老积累了丰富经验，现多认为衰老与体质偏盛，阴阳脏腑虚损，瘀血、便秘、痰浊等实邪，情志不畅密切相关[3]，以上诸多因素均可使机体阴阳失调致疾病发生。

1.1 肾虚衰老与高血压 《素问·上古天真论》中女子以七、男子以八为基数描述生、长、壮、老、已的生命进程，认为肾中精气盛衰决定体质强弱和寿命长短，人体生长发育随肾气盛衰产生相应变化，《医学心传》亦指出：“肾气盛则寿延，肾气衰则寿夭”。因此，肾精亏虚与人体衰老密切相关。肝肾同源，肝阴有赖于肾精的涵养，肾精亏虚则肝阴不足，水不涵木，阴虚不能敛阳，阴虚阳亢之病机始现，治疗宜滋肾养肝，育阴潜阳，而阴虚阳亢也为高血压的主要证型之一。针对老年女性高血压阴虚阳亢证则更为显著，女子七七肾精虚少、冲任亏虚而天癸竭，正式进入衰老期，此阶段先天之真精耗竭，冲任亏虚，雌激素水平下降，肾水不能涵养肝木，则“厥阳化风鼓动”，出现血压升高、头痛、眩晕、心悸等症状。因此认为老年女性高血压与肾虚衰老密切相关。

1.2 脾虚衰老与高血压 脾胃虚损在中医衰老学说中占有重要地位，李东垣指出“内伤脾胃，必暗伤人寿数”“凡有此病(脾胃)者……已损天年……调理脾胃，老年当先”。张景岳也指出“是以水谷之海，本赖先天为之主，而精血之海又必赖后天之资”“养生家必当以脾胃为先……善养脾胃之道，所以便能致寿”。脾胃为后天之本，“后天得先天之资则泉源不竭，先天得后天之助则生化无穷”，故可通过调养后天脾胃来滋养先天肾精。“盖气血足则阴阳和，阴阳和则邪火散，自不致于晕眩”，而女子五七，阳明脉衰，脾胃亏虚，则冲任失养，气血生化乏源，水谷精微无力濡养五脏六腑、四肢百骸，从而出现面色萎黄，倦怠乏力，眩晕心悸等症；同时“肝为木气，全赖土以滋培”，脾胃亏虚不能涵养肝木以制阳则出现阳亢为患。脾虚气血津液运行异常，致痰浊内生，上扰清阳，因虚致实，亦可出现眩晕诸症。

1.3 肝虚肝郁衰老与高血压 既往多认为先天、后天的匮乏是衰老的根本[4]，但《灵枢·天年》指出“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄，胆汁始减，目始不明”，而“女子属阴，以肝为先天”“有余于气，不足于血”，经历经、孕、胎、产、乳等生理阶段，屡伤于血，故常阴血不足，年四十阴气自半，必阴虚火旺诸症自现；冲任皆起于胞宫，冲为血海，任为阴脉之海，掌管女子月经及孕育功能，女子七七，任脉虚，肝失疏泄则现头痛眩晕；同时，女性更年期肾精始亏，无力滋养肝木，致肝血虚少不能制阳，阳亢上扰头目则头痛、眩晕。

《素问·上古天真论》中有“志闲而少欲，心安不惧……所以能度百岁，而动作不衰”的论述，充分说明情志在衰老中的作用，传统医学认为肝主情志，女性心思细腻多善疑忧虑，加之更年期阶段体内激素水平波动，更易肝气郁结，正如《金匮·妇人杂病篇》：“妇人脏燥，喜悲伤欲哭，象如神灵所作”。肝失疏泄，气机不畅，出现血压升高，随情志而波动；肝郁日久化热伤阴，阴虚阳亢上扰清窍致头痛眩晕。此外，“气行则血行，气滞则血瘀”，肝郁日久必气病及血而现血瘀，“血积既久，亦能化为痰水”，同时肝郁乘土，脾失健运则痰浊中阻，痰浊瘀血上蒙清窍致眩晕之证。因此，肝虚肝郁所致衰老亦是老年女性高血压发生的另一个重要病机。

2 现代医学认知

雌激素具有明显的血管内皮保护和降压作用，女性雌激素水平下降是导致衰老的主要原因，老年女性患者血管失去雌激素保护作用，加之与增龄相关的生理性血管老化促进了高血压的发病。

2.1 血管老化与高血压 衰老伴随着血管系统结构和功能的变化，称为血管老化，是一种与增龄相关的生理性功能退化，被认为是高血压、糖尿病、冠心病等血管疾病的病理基础。动脉管壁随年龄增长其内膜中层厚度变薄，血管平滑肌细胞(VSMC)数量减少，同时伴有胶原沉积和弹性蛋白层的断裂[5]，导致动脉管壁弹性减弱和僵硬度增加[6]，出现血压升高等症状。高血压亦可刺激胶原合成，加重血管僵硬度和内皮功能紊乱，并同时促进炎症因子的分泌和脂质摄取，加速动脉粥样硬化形成[7]。因此，高血压是与衰老密切相关的疾病。

2.2 雌激素与高血压 老年女性高血压具有高发病率、低控制率以及波动性大的特点，心血管事件发生风险明显高于男性患者和育龄期女性，不仅与血管的生理性功能和结构退化相关，同时血管失去雌激素保护作用亦可增加老年女性高血压的发病率[8]。近年来研究表明，雌激素不仅可通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和中枢神经系统(CNS)发挥降压作用[9]；还可促进血管内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活化，一氧化氮(NO)的分泌，从而导致血管内皮功能紊乱[10]。临床和实验研究表明雌激素具有血管内皮系统的保护和降压作用，因此，雌激素替代疗法也许对高血压及心血管事件的发生具有有益影响[11]。但WHI[12]和HERS[13]两项研究均显示，与安慰剂比较雌激素替代治疗(HRT)只使血压有微小的变化，并且增加绝经后心血管风险和事件，因此HRT并没有纳入高血压治疗指南中。但是考虑此项临床研究纳入患者年龄在65周岁以上，多数具有较多心血管事件危险因素，且使用的是合成雌激素，对雌激素受体亲和力不足，在治疗中提出了择机治疗概念，即考虑早期使用HRT或可取得更大的临床获益[14]。此外，雌激素水平下降特异性的加速了血管老化进程，HRT可减少增龄带来的血管功能紊乱[15，16]。近期一项研究显示HRT可改善动脉管壁顺应性，并通过改善动脉管壁内皮功能延缓血管老化进程[17]。雌激素水平下降和血管老化均与增龄相关，是导致衰老的重要因素，因此，现代医学研究亦表明老年女性高血压是与衰老相关的疾病。

3 讨 论

衰老是老年病发生的共同危险因素，将老年病发生的基础建立在衰老机制之上，符合基础医学长期的研究结论，抗衰老是延缓老年病发生、实现健康老龄化的重要对策[18]。《内经》记载女性衰老始于阳明，阳明脉衰，气血生化乏源，土不滋木，致肝血亏虚，肝阳上亢；更年期后女性正式进入衰老阶段，此期肝肾亏虚，冲任失调，阴虚阳亢；女性多忧虑善疑，易致肝郁化火伤阴；郁火灼津化痰，瘀血阻滞，亦可扰乱头目，出现眩晕等症，而诸症皆与女性生理功能减退相关，故治疗中应注重健脾益气、滋补肝肾、平肝潜阳、活血化痰等扶正祛邪之法则，通过延缓衰老缓解高血压相关诸症。我国一项流行病学调查显示，65岁以上女性高血压患病率为53.31%，控制率为4.88%；而男性患病率为49.56%，控制率为5.32%[19]，老年女性高血压呈现高发病率、低控制率的特点，造成此种现象的原因可能与女性绝经后雌激素水平下降相关，雌激素早期替代疗法可取得较大的临床获益。现代医学也认为高血压与衰老、血管老化密切相关，其中老年女性激素水平下降亦作为衰老的主要表现之一。因此，在老年女性高血压治疗中应考虑适当补充雌激素以延缓衰老、保护血管功能，从而减轻高血压、冠心病等心血管风险的发生。临床治疗中雌激素的心血管保护作用仍存在争议，尤其是长期进行雌激素替代疗法可能增加肿瘤、心血管事件发生风险，限制了其临床应用。多种具有补益肝肾、健脾益气、平肝潜阳作用的中药，如菟丝子[20，21]、枸杞子[22，23]、丹参[24，25]等同时具有抗衰老、类雌激素、降压的药理学功效，在临床治疗中以抗衰老为原则辨证加入具有类雌激素样作用的中药，从肝肾阴虚、脾虚湿盛、痰浊瘀血等病理机制进行审因论治可提高老年女性高血压的临床疗效，并为临床老年女性高血压治疗提供新的辨证诊疗思路。

此外，认知功能障碍、记忆力下降等均为衰老的主要表现，其中老年痴呆[阿茨海默病(AD)]亦是与增龄相关的神经退行性病变。研究表明高血压是影响认知功能障碍的一个因素，可以加速血管性痴呆的发生[26]，因此，降压对认知功能障碍和痴呆的治疗具有重要意义，间接的佐证了高血压是一种衰老相关性疾病。女性高血压患者是否加剧AD的发病尚未明确，但是雌激素在认知功能障碍中发挥关键性保护作用，对于老年女性患者，绝经后AD亦非常常见。近期的一项研究显示17β-雌二醇在绝经后女性的治疗中获益，可保护或延缓AD的发生[27]。因此，老年女性高血压较男性或可加剧AD的发病，在今后的研究中应关注老年女性高血压造成的血管性衰老对痴呆的影响，并通过抗衰老、降压来发挥保护作用。

在基础研究中，存在多种衰老动物模型，深入探讨了衰老的病理生理学机制，并对临床治疗起到了一定指导作用，其中，去卵巢快速老化小鼠记忆能力随年龄增长而快速衰退，是研究老化、老年痴呆等疾病的理想模型[28]，但对于老年女性高血压与衰老相关动物模型尚欠完善，限制了老年女性高血压与衰老的相关性研究，需在日后研究中加强，以期为临床治疗提供实验室客观依据。在临床治疗中也应重视衰老与疾病的关系。首先，立足于真实世界研究，以真实世界疗效为依据；其次，进行严谨的随机对照试验(RCT)，为老年女性高血压的抗衰老治疗提供循证医学的证据，从临床水平验证既具有抗衰老功效又符合传统中医辨证理论的中药对血压水平、生活质量、衰老客观理化指标的相关证据支持。

[1] Griffin FC，Gadegbeku CA，Sowers MR.Vitamin D and subsequent systolic hypertension among women[J].Am J Hyperten，2011，24(3)：316-321.

[2] Dantas AP，Franco Mdo C，Tostes RC，et al.Relative contribution of estrogen withdrawal and gonadotropins increase secondary to ovariectomy on prostaglandin generation in mesenteric microvessels[J].Cardiovasc Pharmacol，2004，43(1)：48-55． [3] 李佳佳，马健.中医衰老理论与抗衰老的实验研究进展[J].中医学报，2013，28(2)：213-216.

[4] 刘树林，凌燕.《内经》对延缓衰老的认识[J].中国中医基础医学杂志，2014，20(1)：7-8.

[5] Zieman S，Kass D.Advanced glycation end product cross-linking：Pathophysiologic role and therapeutic target in cardiovascular disease[J].Congest Heart Fail，2004，10(3)：144-151.

[6] Bolton E，Rajkumar C.The ageing cardiovascular system[J].Rev Clinical Gerontol，2010，21(2)：99-109.

[7] Wang M，Zhang J，Jiang LQ，et al.Proinflammatory profile within the grossly normal aged human aortic wall[J].Hypertension，2007，50(1)：219-227.

[8] Novella S，Dantas AP，Segarra G，et al.Vascular aging in women：Is estrogen the fountain of youth？[J].Frontiers in Physiology，2012，3(165)：1-8.

[9] Xue B，Johnson AK，Hay M.Sex differences in angiotensin Ⅱ and aldosterone-induced hypertension：the central protective effects of estrogen[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2013，305(5)：R459-R463.

[10] Duckles SP，Krause DN.Mechanisms of cerebrovascular protection：oestrogen，inflammation and mitochondria[J].Acta Physiol(Oxf)，2011，203(1)：149-154.

[11] Khalil RA.Estrogen，vascular estrogen receptor and hormone therapy in postmenopausal vascular disease[J].Biochem Pharmacol，2013，86(12)：1627-1642.

[12] Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women： principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial[J].JAMA，2002，288(3)：321-333.

[13] Gambacciani M，Rosano G，Monteleone P，et al.Clinical relevance of the HERS trial[J].The Lancet，2002，360(9333)：641.

[14] Hodis HN，Mack WJ.A“window of opportunity”：The reduction of coronary heart disease and total mortality with menopausal therapies is age and time dependent[J].Brain Res，2011，1379：244-252．

[15] Stice JP，Eiserich JP，Knowlton AA.Role of aging versus the loss of estrogens in the reduction in vascular function in female rats[J].Endocrinology，2009，150(1)：212-219.

[16] Novella S，Dantas AP，Segarra G，et al.Gathering of aging and estrogen withdrawal in vascular dysfunction of senescent accelerated mice[J].Exp Gerontol，2010，45(11)：868-874.

[17] Moreau KL，Meditz A，Deane KD，et al.Tetrahydrobiopterin improves endothelial function and decreases arterial stiffness in estrogen-deficient postmenopausal women[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2012，302(5)：H1211-H1218.

[18] 中国老年学学会衰老与抗衰老科学委员会.中国衰老与抗衰老专家共识(2013年)[J].中国中西医结合杂志，2014，34(2)：133-135.

[19] 赵秀丽，陈捷，崔艳丽，等.中国14省市高血压现状的流行病学研究[J].中华医学杂志，2006，86(16)：1148-1152.

[20] Ke J，Duan R.Effects of flavonoids from semen cuscutae on the hippocampal-hypothalamic-pituitary-ovarian sex hormone receptors in female rats exposed to psychological stress[J].Clin Exp Obstet Gynecol，2012，40(2)：271-274.

[21] 赵丹江.菟丝子抗衰老作用机制的研究进展[J].中医药学报，2011(5)：97-99.

[22] Potterat O.Phytochemistry，pharmacology and safety in the perspective of traditional uses and recent popularity[J].Planta Med，2010，76(1)：7-19.

[23] 杨召，杨华，姚振强，等.补肾中药对去卵巢大鼠腰椎雌激素受体mRNA表达的影响[J].中国中西医结合杂志，2003，23(6)：160-162.

[24] 马丙祥，董宠凯.丹参的药理作用研究新进展[J].中国药房，2014，25(7)：663-665.

[25] 刘欣.丹参酮ⅡA对血管内皮损伤的类雌激素样保护效应及机制研究[D].北京：北京中医药大学，2013.

[26] Levin OS，Trusova NA.Vascular risk factors for Alzheimer’s disease[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2013，113(7 Pt 2)：3-12.

[27] Jamshed N，Ozair FF，Aggarwal P，et al.Alzheimer disease in post-menopausal women： Intervene in the critical window period[J].J Midlife Health，2014，5(1)：38-40.

[28] 王枫，陈洪，于森，等.快速老化小鼠行为学增龄性研究[J].中国老年学杂志，2009，29(6)：671-674.

(本文编辑 郭怀印)

国家中医药行业科研专项(No.200707001)

中国中医科学院西苑医院(北京 100091)

李立志，E-mail：lilizhi1965@aliyun.com

R544.1 R255.3

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．14．041

1672-1349(2015)14-1690-03

2015-02-08)