P120ctn及Rho GTP酶在肿瘤侵袭转移中的研究进展

田 玲 毛熙光

（泸州医学院附属医院妇产科，四川 泸州 646000）

恶性肿瘤最本质特征是浸润和转移，肿瘤的浸润转移是多因素参与的复杂过程，黏附分子和信号转导异常在该过程中起着重要作用，P120ctn与钙黏素结合调节细胞的黏附、迁移和侵袭等。RhoGTP酶通过参与调节细胞骨架、变形等活动，从而影响肿瘤细胞迁移及浸润。P120ctn对RhoGTP酶的状态调节在肿瘤进展中发挥重要作用，研究表明，P120ctn和RhoGTP酶的异常表达可影响细胞的黏附和肿瘤演进，现就P120ctn、RhoGTP酶及其在肿瘤侵袭转移中的研究综述如下。

1 P120ctn

1.1 P120ctn分子结构及生物学特征：P120ctn是连环蛋白家族中一员，是一种可以与Cadherins胞内段结合的糖蛋白，由四个不同的功能区域组成，包括卷曲螺旋结构域、调节或磷酸化结构域、犰狳结构域和一个短的C-末端犰狳域。p120ctn主要通过其中央的犰狳域和钙粘素、RhoA、Kaiso及它的调节域（如Fer, kinesin, PLEKHA7, RhoA）之间相互作用，最近发现的C-末端部分犰狳域与RhoGAP关联域关系密切。p120ctn结合钙调素近膜结构域，通过阻断与内部化、降解、循环相关因子的相互作用从而抑制钙调素的内吞作用[1]。除此以外，p120ctn可结合其他连环蛋白/钙调素形成肌动蛋白细胞骨架系统。p120ctn目前可分为5种亚型，p120ctn亚型表达的不同决定其功能的不同，在上皮间质转化过程及肿瘤进展中扮演着重要角色。研究发现p120ctn各亚型对RhoGTP酶的调节可能各有不同，p120ctn亚型1，而不是亚型4，与肾肿瘤微转移密切相关[2]。

1.2 P120ctn表达异常与肿瘤侵袭转移：P120ctn分子大部分位于细胞膜，与E-cadherin胞质近膜端（JMD）结合形成钙黏蛋白-连环蛋白复合体（CCC）。P120ctn可促进E-cad稳定性，二者相互作用调节细胞的黏附、迁移和侵袭等生物学行为。P120缺失导致E-cad稳定性下降，进而降低了α-cad、β-cad的黏附水平[3]，促进肿瘤的扩散和转移形成，在大多数上皮癌（肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌等）得到证实，且和患者的预后密切相关[4]。p120ctn对E-cad这种调节作用只发生在转录后的蛋白水平，如调节E-cad的稳定性仅仅是功能水平上的，它并不影响E-cad基因本身的转录。P120ctn缺失可能导致E-cadherin表达减少，从而导致组织结构疏松，使上皮组织正常形态改变，P120ctn重新获得则能使E-cad恢复并维持在正常水平从而维持上皮组织形态，但尚无直接证据证明上述观点[5]。综上说明P120ctn可能是肿瘤抑制因子。

P120ctn在细胞膜上的表达对肿瘤转移有重要意义外，在细胞核虽有少量表达，但其意义也非常关键。P120ctn核累积可能促进癌基因的转录和肿瘤的扩散，已在浸润性上皮肿瘤如胰腺癌、皮肤癌和乳腺浸润性小叶癌中发现。Kaiso属于BTB/POZ转录因子超家族，它可与p120ctn的犰狳结构域结合。p120ctn通过抑制Kaiso活性从而激活部分肿瘤抑制基因的转录，因此推测P120ctn可能是一种肿瘤促进因子。在经典Wnt信号通路中p120ctn与Kaiso相互作用已被证明能促进前列腺癌细胞浸润和转移[6]。

2 RhoGTP酶

2.1 RhoGTP酶生物学特点：RhoGTP酶家族是Ras超家族中的小分子量GTP结合蛋白，相对分子质量为20000～30000，其包括两种形式，一种是GDP结合的非活性形式，一种是GTP结合的活性形式，这两种形式间的相互转换导致RhoGTP酶的受体结合区域构型改变，以至于这些区域与下游效应因子结合。GTP结合形式转换为GDP结合形式时同时释放与之结合的效应因子。RhoGTP酶家族，包括RhoA，RhoB，RhoC首次在哺乳动物细胞中发现，随后在人类中发现Cdc42、Rac1和Rac2，虽然他们在结构上高度同源，但各自具有不同的功能。这些RhoGTP蛋白相互作用参与细胞迁徙相关过程，如细胞极化、骨架重组、信号转导，在肿瘤侵袭转移中扮演重要角色。激活态的Rho蛋白可以结合受体蛋白调节细胞形态和细胞行为。RhoGTP酶通过组织和调节肌动蛋白相关结构参与细胞迁徙。在乳腺癌中的大量研究表明，RhoGTP酶通过调节细胞肌动蛋白骨架系统和细胞膜受体相关转导信号参与到细胞局部黏附、细胞极化、膜泡运输、基因表达过程中，从而促进癌细胞转移。

2.2 RhoGTP酶异常表达与肿瘤侵袭转移：RhoGTP酶家族异常表达与肿瘤侵袭转移密切相关。有研究表明RhoA、RhoC的高表达与乳腺癌的转移呈正相关[7]，RhoC的高表达可能促进前列腺癌的发展、侵袭和转移[8]。RhoB与RhoA、RhoC的功能却恰好相反，RhoB高表达反而抑制胃癌细胞侵袭和转移。Rac1蛋白的过度表达可能破坏上皮钙黏素介导的同种细胞间的黏附，使肿瘤细胞的转移能力增强，研究发现，其在前列腺癌、结肠癌、肺癌、头颈癌中均有高表达。研究发现在乳腺癌中，ERK5的表达能负调控乳腺癌演进，而Cdc42能抑制ERK5的表达及磷酸化从而促进乳腺癌的侵袭和转移。

目前已发现Rho蛋白的下游靶效应分子有70余种，其中以Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（rho associated coiled coil forming protein kinase，ROCK）最为重要。Rho/ROCK通过调节肌动蛋白骨架系统的聚合，破坏细胞连接及细胞的极性，使上皮细胞变为间充质细胞。在许多恶性肿瘤中可观察到Rho蛋白与上皮极性的丧失相关，提示其在上皮-间质转化中起重要作用。在宫颈癌的研究中发现，VEGF可通过激活RhoA/ROCK信号通路增加血管内皮细胞层的通透性，促进内皮细胞迁移，同时磷酸化moesin组成一条完整的信号转导通路共同参与调节肌动蛋白细胞骨架重排。

3 P120ctn与RhoGTP酶在肿瘤中的关系

P120ctn主要在细胞膜表达，极少在胞质胞质中表达，当P120ctn在胞质中积累时，通过调节RhoGTP酶的状态，从而促进细胞迁移、血管生成，在肿瘤细胞侵袭中起着重要作用。胞质中的P120ctn堆积，RhoA与GDP的解离被阻止，使RhoA维持在GDP/GDI复合体的失活状态，从而抑制RhoA活性。p120ctn氨基末端结构域及中央多元区域与RhoA直接相互作用来抑制RhoA。但当只有p120ctn位于细胞膜时，p120ctn羧基末端区域与P190RhoGAP（RhoAGTP酶活化蛋白）相互作用来间接抑制RhoA。p120ctn也可以通过下游SRC和RAC1抑制RhoA-Rock信号通路。p120ctn可以通过与鸟嘌呤核苷酸交换因子Vav2的相互作用激活Cdc42和Rac1，可能与细胞环境变化有关。在结肠癌细胞株SW-40，Wnt3a促发钙黏蛋白-连环蛋白复合体解离，导致胞质内p120ctn积累，通过结合交换因子Vav2介导Rac1的激活。在促性腺激素释放激素治疗的卵巢癌细胞，经过钙黏蛋白-连环蛋白复合体的调节，促进p120ctn定位到细胞质，激活Cdc42和Rac1，从而增加细胞迁移和侵袭。综上，p120ctn与RhoGTP酶的相互作用对于恶性肿瘤的细胞侵袭和转移是十分重要的。

4 结 语

表达异常的Rho各家族成员通过各种相关机制密切参与恶性肿瘤的演进，Rho及相关的调节因子将有可能成为抑制肿瘤转移侵袭的新靶点，为肿瘤的治疗迎来新方向。目前p120ctn表达异常表达在越来越多的肿瘤中被发现，其中以上皮性恶性肿瘤最为常见，但p120ctn在肿瘤浸润转移机制中是肿瘤抑制因子或是促肿瘤转移因子，还需要进一步的研究和确定。p120ctn与RhoGTP酶的相互作用参与肿瘤的进展、影响预后，因此对p120ctn亚型及Rho家族成员及它们相互关系在各种肿瘤发生、浸润、转移中的进一步研究，有助于进行早期诊断、治疗。因此需要进一步的实验证实导致p120ctn及Rho蛋白异常表达的根本原因，从而在分子水平上对早期恶性肿瘤的侵袭进行干预。

[1]Nanes BA,Chiasson-MacKenzie C,Lowery AM,et al.p120-catenin binding masks an endocytic signal conserved in classical cadherins[J]. J Cell Biol,2012,199(2):365-380.

[2]Yanagisawa M,Huveldt D,Kreinest P,et al.A p120 catenin isoform switch affects Rho activity,induces tumor cell invasion,and predicts metastatic disease[J].J Biological Chem,2008,283(26):18344-18354.

[3]Reynolds AB.p120-catenin: Past and present[J].Mol Cell Res,2007,1773(1):2-7.

[4]Kümper S,Ridley AJ.p120ctn and P-cadherin but not E-cadherin regulate cell motility and invasion of DU145 prostate cancer cells[J].PloS one,2010,5(7):e11801.

[5]Stairs DB,Bayne LJ,Rhoades B,et al.Deletion of p120-Catenin Results in a Tumor Microenvironment with Inflammation and Cancer that Establishes It as a Tumor Suppressor Gene[J].Cancer Cell,2011,19(4):470-483.

[6]Anastas JN,Moon RT.WNT signalling pathways as therapeutic targets in cancer[J].Nat Rev Cancer,2012,13(1):11-26.

[7]Casteel DE,Turner S,Schwappacher R,et al.Rho isoform-specific interaction with IQGAP1 promotes breast cancer cell proliferation and migration[J].J Biological Chem,2012,287(45):38367-38378.

[8]Bu Q,Tang HM,Tan J,et al.Expression of RhoC and ROCK-1 and their effects on MAPK and Akt proteins in prostate carcinoma[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2011,33(3):202-206.