心力衰竭伴起搏适应证患者双心室再同步治疗的探讨

王冬梅

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心力衰竭伴起搏适应证患者双心室再同步治疗的探讨

王冬梅

王冬梅 教授

双心室同步起搏的概念在1983年由De Teresa在第七届全球心脏起搏研讨会上首次提出，上个世纪90年代中旬开始临床试验，目前已经历了20年历程。大量循证医学证据证明[1-4]，对于窦性心律、左束支传导阻滞（LBBB）的收缩性心力衰竭具有良好的临床疗效。本文将探讨心力衰竭（心衰）伴起搏适应证患者双心室再同步治疗的效果及适应证。

1 右室心尖部起搏的危害及发生机制

既往研究发现，长期的右室心尖部起搏会导致心功能下降及房颤发生率增加，究其原因可能表现以下几方面：

1.1 心脏区域性冠脉灌注异常，能量利用障碍Tse等[5]对43例DDDR起搏者行放射性核素及冠脉造影检查结果表明：无冠状动脉（冠脉）病变者长期右室心尖起搏，其心肌灌注缺损（主要位于下壁、心尖区和室间隔）并随起搏时间延长而增加，心肌灌注异常与左心室运动异常及左心室功能损害相关。

Amitzur等[6]研究表明：右室心尖部起搏时，左前降支血流量较回旋支更易受到影响，早激动的左前降支分布区（室间隔区）血流量降低。Prinzen等[7]应用MRI检测心室起搏对局部心肌功能的影响发现，非同步电刺激后，由于局部前负荷、血流量和氧耗量的差异，使早激动部位的（起搏部位）做功减少50%，而迟激动部位（远离起搏部位）的做功增加50%。与左心室起搏相比，右室起搏显著降低心脏泵血功能。其原因可能为右室起搏时左心室收缩延迟，造成心脏非同步收缩，起搏部位舒张期较其他区域短，由于起搏部位心肌先收缩，舒张期区域性壁内压增高，导致该部位灌注压下降，两者促使起搏部位冠脉血流量降低。

1.2 起搏介导的心室非同步收缩及二尖瓣反流正常心脏激动顺序是从室间隔→心尖部→左、右室游离壁→心底部。右室心尖部起搏时的心脏激动顺序是从右室心尖部→室间隔→先后激动右、左心室游离壁→左心室基底部。正常心脏传导激动时，左右室的激动及收缩相差5～10 ms。当右室心尖部起搏时，在无室内传导异常的情况下，左心室的激动及收缩比右室晚20～40 ms。正常心脏激动时，收缩期室间隔与左心室反向运动，室间隔向左侧摆动。右室起搏时，右心室激动早于左心室，室间隔与右心室同时激动，并且向右摆动，使随后的左心室球形收缩变为左心室游离壁局部性肌收缩不协调，导致二尖瓣反流，左心室射血期室壁运动不协调，心排出量降低。

1.3 起搏介导的隐匿性左心房左心室不同步正常心脏传导时，左心房激动比右房晚20～70 ms。左、右心房间的传导仍然是心肌传导，虽然两心房间的路径比较短，但心房肌传导速度是最慢的，只有0.4 m/s，如果两心房之间的传导时间过长，可引起左心房至左心室的同步性丧失或欠佳。当存在房间传导阻滞时，AA（右心房至左心房）间期甚至可达300 ms，如果AA间期＞300 ms，则会发生二尖瓣关闭后的左心房收缩。

1.4 起搏诱导的心肌病既往动物实验表明[8,9]，右室心尖部起搏后，发生心肌纤维排列紊乱、灶状坏死和片状变性坏死。MOST研究表明[10]：右心室起搏百分比和心衰住院风险明显相关。VP（心室起搏）比例每增加10%，心衰风险增加54%。当VP比例＞40%，易导致心衰发生。长期非同步电刺激使心室壁机械负荷重新分布，导致心室重构，最终因不可逆的改变而形成心肌病，心功能进一步恶化。

2 心力衰竭伴心率缓慢或房室传导阻滞患者双心室起搏治疗的临床试验

由于单纯右心室起搏的危害，部分学者开始对起搏依赖的射血分数保留或轻度降低的患者进行双心室起搏的研究。Chan等[11]观察了177例左心室射血分数（LVEF）≥45%的心率缓慢需行起搏器治疗的患者，随机分为接受双心室起搏（BIV）或右心室起搏（RVA）治疗。2年后的随访结果表明：RVA组患者的LVEF较自身前一年显著减低，减低程度与BIV组相差9.9%（P＜0.001）； RVA组左心室收缩末期容积（LVESV）较自身前一年增大了13.0 ml（P＜0.001）。在术后随访时LVEF有显著降低（≥5%，P＜0.001）的患者中，RVA组占18例患者（62.5%）， BIV起搏组占5例患者（20.2%），从而表明双心室起搏对左心室收缩功能正常或接近正常的患者明显比右室起搏获益。

Curtis等[12]以LVEF＜50%的具备起搏器适应证的患者为研究对象，植入CRT或ICD后被随机分到RVA组和BIV组，共691例患者平均随访37个月。研究终点为：全因死亡率、急性心衰发作率或者左心室收缩末期容积指数增加≥15%。结果显示，342例RVA组患者中的190例（55.6%）出现了以上的终点事件，而在349例BIV组患者中，有160例患者（45.8%）出现终点事件。随着时间的延长，BIV组患者较RVA组患者主要终点的发生率（危险比，0.74；95%CI：0.60～0.90）明显降低，此试验也证明了双心室起搏比常规的右心室起搏明显减少心脏事件。

COMBAT试验是一项前瞻性、多中心、随机双盲、交叉对照的研究[13]。入选NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ级、 LVEF＜40%、房室传导阻滞的患者，共60例患者均植入CRT系统，随机分为A组：患者的起搏模式依次为RVP（右心室起搏）-BiVP（双心室起搏）-RVP；B组：起搏模式为BiVPRVP-BiVP。每3个月进行交叉更换起搏模式，分别对交叉更换模式时患者的生活质量、心功能分级、超声心动图参数、6分钟步行试验及最大耗氧量进行评估，平均随访时间为17.5±10.7个月。结果显示，BiVP时患者的生活质量、心功能分级、LVEF及左心室收缩末期容积的指标均显著优于RVP时，但在6分钟步行试验、最大耗氧量方面，两种起搏模式时并无显著差异。RVP模式时的患者死亡发生率更高。表明对伴有收缩性心力衰竭的房室传导阻滞患者，双心室起搏明显优于右心室起搏，是首选的起搏模式。

3 指南对起搏依赖的心衰患者行双心室起搏治疗的建议

指南对起搏依赖的心衰患者行双心室起搏治疗的建议是随着CRT的临床应用及临床试验的不断积累而不断更新及修改，首次提出起搏依赖的患者需行双心室起搏治疗的建议是2005年在ACC/AHA/ESC的指南中[4]，建议：①符合常规心脏起搏适应证伴心室起搏依赖者，合并器质性心脏病或心功能Ⅲ级以上；②常规心脏起搏并心室起搏依赖者，起搏治疗后出现心脏扩大，心功能Ⅲ级以上；以上两种情况建议CRT治疗（Ⅱb）。2008年ESC/ACC/AHA/HRS的指南更新[14]，把经最佳药物治疗基础上NYHA心功能Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级，LVEF≤35%，长期依赖心室起搏的患者，提为Ⅱa（C）适应证；而同等情况NYHA心功能Ⅰ级或Ⅱ级的患者提为Ⅱb（C）适应证。2010年ESC器械治疗心衰指南升级版建议[15]，NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级，LVEF≤35%，长期依赖心室起搏的患者为CRT治疗的Ⅰ（B）适应证。指南的最近一次更新是2013年[16]，由欧洲及美国多个学会共同制定，一致认为，对于既往经历起搏器治疗具有高心室起搏百分比的患者，发生NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级的心衰，LVEF≤35%，建议升级为CRT（Ⅰ，B）。对于心衰、LVEF降低、需植入永久起搏器并伴有高心室起搏百分比的患者，建议直接行CRT治疗（Ⅱa，B）；这条建议值得注意的是，在提及心衰和LVEF时，没有具体的标准。这就告诉我们，心衰和LVEF降低时，若给予单纯的右室起搏，会加重心衰及降低LVEF。所以，不需要再等到心功能Ⅲ或Ⅳ级及LVEF≤ 35%时再更换CRT，直接植入CRT对患者的获益更大。

综上所述，心衰伴起搏适应证患者的双心室再同步治疗越来越积极，其目的就是为了防止大量的右室起搏给患者带来的危害，防止患者出现心衰后再升级为CRT所带来的手术复杂程度及并发症增加的情况，以减少患者的痛苦和治疗费用，使患者达到最大的获益。

[1] Abraham WT,Fisher WG,Smith AL,et al. Cardiac resynchronization in chronic heart failure[J]. N Engl J Med, 2002,346(24):1845-53.

[2] Bradley DJ,Bradley EA,Baughman KL,et al. Cardiac resynchronization and death from progressive heart failure,a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. JAMA,2003,289(6):730-40.

[3] Cleland JG,Daubert JC,Erdmann E,et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure[J]. N Engl J Med,2005,352(15):1539-49.

[4] Swedberg K,Cleland J,Dargie H,et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary ( update 2005):The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology[J]. Eur Heart J,2005,26(11):1115 -40.

[5] Tse HF,Yu C,Wong KK,et al. Functional abnormalities in patients with permanent right ventricular pacing:the effect of sites of electrical stimulation[J]. J Am Coll Cardiol,2002,40(8):1451-8.

[6] Amitzur G,Manor D,Pressman A,et al. Modulation of the arterial coronary blood flow by asynchronous activation with ventricular pacing[J]. Pacing Clin Eletrophysiol,1995,18(4 pt 1):697-710.

[7] Prinzen FW,Peschar M. Relation between the pacing induced sequence Of activation and left ventricular pump function in animals[J]. Pacing Clin Electrophysiol,2002,25(4 Pt 1):484-98.

[8] Lee MA,Dae MW,Langberg JJ,et al. Effects of long-term right ventricular apical pacing on left ventricular perfusion, innervatio，function and histology[J].J Am Coll Cardiol,1994,24(1):225-32.

[9] Karpawich PP, Justice CD,Cavitt DL,et al. Developmental sequelae of fixed rate ventricular pacing in the immature canine heart: an electrophysiologic, hemodynamic, and histopathologic evalution[J]. Am Heart J, 1990,119(5):1077-83.

[10] Sweeney MO,Hellkamp AS,Ellenbogen KA,et al. Adverse effect of ventricular pacing on heart failure and atrial fibrillation among patients with normal baseline QRS duration in a clinical trial of pacemaker therapy for sinus node dysfunction[J]. Circulation,2003, 107(23):2932-7.

[11] Fang F,Zhang Q,Chan JY,et al. Early pacing-induced systolic dyssynchrony is a strong predictor of left ventricular adverse remodeling: analysis from the Pacing to Avoid Cardiac Enlargement(PACE) trial[J]. Int J Cardiol,2013,168(2):723-8.

[12] Curtis AB,Worley SJ,Adamson PB,et al. Biventricular versus Right Ventricular Pacing in Heart Failure Patients with Atrioventricular Block (BLOCK HF) Trial Investigators[J]. N Engl J Med, 2013,368(17):1585-93.

[13] Martinelli FM,de Siqueira SF,Costa R,et al. Conventional versus biventricular pacing in heart failure and bradyarrhythmia: the COMBATstudy[J]. J Card Fail. 2010 ,16(4):293-300.

[14] Epstein AE,DiMarco JP,Ellenbogen KA,et al. ACC/AHA/HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices): developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons[J]. Circulation,2008,117(21):e350- 408.

[15] Dickstein K,Vardas PE,Auricchio A,et al. 2010 Focused Update of ESC Guidelines on device therapy in heart failure: an update of the 2008 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC guidelines for cardiac and resynchronization therapy. Developed with the special contribution of the Heart Failure Association and the European Heart Rhythm Association [J]. Eur Heart J,2010,31(21): 2677-87.

[16] Brignole M,Auricchio A,Baron-Esquivias G,et al. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA) [J]. Eur Heart J. 2013; 34(29):2281-329.

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2015-02-05）

（责任编辑：孙竹）

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10.3969/j.1674-4055.2015.04.01