替格瑞洛在急诊PCI术中应用的疗效及安全性观察

侯方杰，邢明青，王晏平，吴娜，延荣强，任永强，马颖，王海洋，史悦，王正忠，于忠祥，林宪如，管军

• 论著 •

替格瑞洛在急诊PCI术中应用的疗效及安全性观察

侯方杰，邢明青，王晏平，吴娜，延荣强，任永强，马颖，王海洋，史悦，王正忠，于忠祥，林宪如，管军

目的探讨替格瑞洛在急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术中应用的疗效及安全性。方法2013年1月至2014年3月在我院诊断为急性心肌梗死并急诊行PCI术的患者共192例，随机分为替格瑞洛组（n=105）和氯吡格雷组（n=87），对两组患者的临床资料进行统计学分析，对比住院期间及随访3月不稳定性心绞痛、心肌梗死、死亡等主要不良心脑血管事件（MACCE）发生率及出血、呼吸困难等不良事件发生率。结果两组的基本情况无统计学差异（P＞0.05）；术后随访3个月发现MACCE事件发生率替格瑞洛组明显低于氯吡格雷组（P＜0.05），出血发生率两组无统计学差异（P＞0.05）；氯吡格雷组中有6例再发急性冠脉综合征（ACS），均再次行PCI干预，改用替格瑞洛术前负荷剂量180 mg，术后90 mg 2/日，分别于术前及后24 h查血栓弹力图，结果显示ADP抑制率及ADP诱导的血小板-纤维蛋白凝块强度（MAADP）应用替格瑞洛后均优于应用替格瑞洛前（P＜0.05）。结论替格瑞洛较氯吡格雷在我国人群急诊PCI术中具有更好的疗效及安全性。

替格瑞洛；急诊PCI；急性心肌梗死

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的急诊PCI治疗是目前最重要的干预措施之一，术后氯吡格雷加阿司匹林双联抗血小板治疗长期以来在临床上有着不可动摇的地位，但氯吡格雷具有起效较缓慢、作用呈中效、人群变异多、作用不可逆、出血风险高等局限性，使得抗栓效果差异较大，因此PCI术后支架内再狭窄及支架内血栓形成引起的MACCE事件目前仍是临床的主要问题[1]。替格瑞洛是一种新型血小板聚集抑制剂，血小板抑制和患者结果研究（platelet inhibition and patient outcomes，PLATO）显示，替格瑞洛相比较氯吡格雷，弥补了起效慢、个体疗效差异大等不足。替格瑞洛可以有效降低各种心血管死亡的死亡率[2,3]。然而，替格瑞洛在我国患者中的使用还处于起步阶段，我国人群对于替格瑞洛的反应性的循证医学证据还不足。本研究旨在探讨替格瑞洛在我国人群急诊PCI术中应用的疗效及安全性。

1资料与方法

1.1 研究对象纳入标准：选择自2013年1月至2014年3月在青岛市市立医院诊断为急性ST段抬高型心肌梗死或急性非ST段抬高型心肌梗死，并行急诊PCI术的患者共192例。诊断标准：急性ST段抬高型心肌梗死按2012年ESC急性ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南的定义，急性非ST段抬高型心肌梗死按2012年ACCF/AHA不稳定性心绞痛和非ST段抬高性心肌梗死治疗指南的定义。主要的排除标准：①倍林达或波立维任何辅料成分过敏者；②活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者；③有颅内出血病史者；④中-重度肝脏损害患者；⑤24 h 内行溶栓治疗；⑥无法停止使用口服抗凝药治疗；⑦ACS 事件是之前PCI的并发症；⑧同时接受强CYP3A抑制剂/诱导剂治疗；⑨需要透析的患者。所有患者签署知情同意书，并经我院伦理委员会批准同意。

1.2 方法

1.2.1 实验分组随机分为替格瑞洛组（倍林达，阿斯利康制药有限公司）105例，氯吡咯雷组（波立维，赛诺菲制药公司）87例。替格瑞洛组：术前长期服用阿司匹林者，术前仅给予替格瑞洛180 mg口服，术前未服用阿司匹林者，术前给予阿司匹林300 mg及替格瑞洛180 mg口服，术后均给予阿司匹林100 mg 1/日，替格瑞洛90 mg 2/日；氯吡咯雷组：术前长期服用阿司匹林者，术前仅给予氯吡咯雷600 mg口服，术前未服用阿司匹林者，术前给予阿司匹林300 mg及氯吡咯雷600 mg口服，术后均给予阿司匹林100 mg 1/日，氯吡咯雷75 mg 1/日。

1.2.2 术中及术后处理均经桡动脉入路，干预罪犯血管，包括血栓抽吸、球囊扩张、支架植入等，支架均为药物洗脱支架，造影剂均为碘克沙醇。术中经鞘管给予普通肝素100 U/kg。术后均给予瑞舒伐他汀10 mg 1/晚或阿托伐他汀20 mg 1/晚，低分子肝素100 U/kg 皮下注射 1/12 h，如无禁忌均给予β-受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等治疗。并计算SYNTAX评分，术后第2 d查血生化指标。对氯吡格雷组术后出现ACS者再次行急症PCI术，术前给予替格瑞洛180 mg口服，术后均给予阿司匹林100 mg 1/日，替格瑞洛90 mg 2/日，分别于应用替格瑞洛前及后24 h查血栓弹力图比较。

1.3 不良事件观察住院时间7～10 d，PCI术后 1、2、3个月通过门诊及电话等方式进行随访，观察不良心脑血管事件（MACCE）事件，包括不稳定心绞痛、心肌梗死、心力衰竭及脑血管意外、短暂性脑缺血发作、死亡；出血；一般不良事件（包括过敏、呼吸困难，心动过缓，肝功异常，肌酐水平升高，血尿酸升高）的发生率。出血定义同PLATO研究[4]：主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、或伴有心包填塞的心包内出血、或由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、或临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降（＞50 g/L）、或因出血而输血4个单位或以上全血或浓集红细胞等。其它主要出血：显著的功能丧失（如眼内出血伴永久性失明）、或临床显著或明显出血有关的血红蛋白下降（30～50 g/L）、或因出血而输血2～3个单位全血或浓集红细胞等。次要出血：需要医学干预止血或治疗出血（如需要到医院进行填塞治疗的鼻出血）。轻微出血：其它所有无需干预或治疗的出血事件（例如擦伤、牙龈出血、注射部位渗血等）。

1.4 统计学分析应用SPSS13.0软件，所有等级资料采用卡方检验，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组比较采用独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组患者一般资料患者基本情况中性别、年龄、危险因素、临床表现、造影剂用量、SYNTAX评分、用药、低密度脂蛋白胆固醇水平两组均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 不良事件住院期间及随访3月MACCE发生率替格瑞洛组明显低于氯吡格雷组（P＜0.05）。替格瑞洛组有1例死亡患者，氯吡格雷组有2例死亡患者。并发呼吸困难者替格瑞洛组明显高于氯吡格雷组（P＜0.05），替格瑞洛组8例为轻到中度呼吸困难，此8例患者中有5例合并哮喘或COPD，另3例无呼吸系统病史，服药当天出现轻度呼吸困难，继续服药1周后症状缓解，氯吡格雷组3例为轻到中度呼吸困难，均合并COPD。两组患者PCI术前血浆Cr水平未见明显差（P＞0.05），术后24 h替格瑞洛组血浆Cr水平明显高于氯吡格雷组（P＜0.05）。与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组术前cTnI水平无明显差异（P＞0.05），替格瑞洛组术后24hcTnI水平明显低于氯吡格雷组（P＜0.05）。两组PCI前后尿酸水平均无统计学差异（P＞0.05），均无肝功损害及心动过缓者出现（表2、3）。

氯吡格雷组6例再发ACS患者均再次行冠脉造影术，证实均为支架内再狭窄，再次行PCI干预，术前改用替格瑞洛180 mg口服，术后给予替格瑞洛+阿司匹林抗血小板治疗，给予替格瑞洛前及后24 h行血栓弹力图检查，结果对比显示AA抑制率无统计学差异（P＞0.05），ADP抑制率及MAADP应用替格瑞洛后均优应用替格瑞洛前（P＜0.05）（表3）。

表1 患者的基本情况

表2 不良事件及PCI前后各项指标的对比

表3 氯吡格雷组6例再发ACS患者应用替格瑞洛前后血栓弹力图对比

3讨论

急性心肌梗死患者如符合急诊PCI指征通常需要行急诊PCI治疗，而急诊PCI要求强有力的抗血小板治疗，术前及术后联用阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板治疗已成为共识，但临床发现许多患者存在氯吡格雷抵抗，这与患者存在CYP2C19基因多态性有关[1]。PLATO研究[5,6]是一项随机、双盲研究，置入任意支架的11289例PCI患者中，替格瑞洛组支架置入术后血栓形成的风险（1.3%）低于氯吡格雷组（1.9%）（HR 0.67，95%CI：0.50～0.91；P=0.0091），药物洗脱支架组和金属裸支架组的结果相似。

替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶（CPTP）类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。在一项6周研究中[7]，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集（IPA）的作用，对以20 u MADP作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后，在研究第1天对IPA起始作用进行了评价，替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时，达到了替格瑞洛最大IPA作用，并持续了至少8小时。结果显示，在每日使用阿司匹林的背景下，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗12个月显著降低心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16%，获益主要出现在心血管死亡、心肌梗死这两项指标上，其相对风险分别下降21%和16%。此外，在治疗早期即出现效果（30天时绝对风险下降[ARR]1.0%，相对风险下降[RRR]12%），并且疗效在整个12个月内持续存在，在安全性方面，替格瑞洛组和氯吡格雷组的主要出血发生率相似（分别为11.6%和11.2%，P=0.43）[8]。

本研究结果与PLATO研究相似，住院期间及随访3月MACCE发生率替格瑞洛组明显低于氯吡格雷组（P＜0.05），替格瑞洛组1例死亡患者，诊断为急性下壁心肌梗死，急诊PCI干预梗死相关血管右冠脉病变，前降支近端残余约80%狭窄，术后当晚患者死亡，复查心电图下壁导联ST段未再抬高，考虑发生支架内急性血栓的可能性不大，可能与发生恶性心律失常、心跳骤停、前降支病变斑块不稳定等有关。氯吡格雷组1例死亡患者诊断为急性广泛前壁心肌梗死，术后当天再发胸痛，心电图示前壁导联ST段再次抬高，并出现急性左心衰，心跳骤停，心肺复苏失败，另1例死亡患者为急性下壁心肌梗死，术后1月再发胸痛，查心电图示下壁导联ST段再次抬高，并出现室颤，抢救失败，这两例患者均考虑存在氯吡格雷抵抗导致支架内急性血栓或再狭窄。氯吡格雷组6例再发ACS患者均再次行冠脉造影术，证实均为支架内再狭窄，经过血栓弹力图的检查证明存在波立维抵抗，改为替格瑞洛后抗血小板作用明显改善。血栓弹力图是用物理方法模拟人体内环境下凝血、纤溶过程，实现凝血因子启动、血小板聚集、纤溶的动态监测，提供患者真实的凝血全貌[9]。

患者呼吸困难发生考虑与替格瑞洛的腺苷机制[9]有关，替格瑞洛能抑制红细胞摄取腺苷，增加血浆中腺苷浓度，引起呼吸困难，研究者认为替格瑞洛较高的呼吸困难发生率与新发或恶化的心肺疾病无关，对肺功能无影响。PLATO研究亦发现部分患者有血肌酐水平的升高，但仅为轻度，随访发现血肌酐水平并未继续升高，因此考虑替格瑞洛不会对肾功能有明显影响。未发现心动过缓、肝功损害等不良反应。

替格瑞洛抗血小板具有双途径[10-13]：①可逆结合P2Y12受体，直接发挥抗血小板效能，不需要经过肝脏代谢，因此不存在由于CYP2C19基因多态性而导致的氯吡格雷抵抗或氯吡格雷低反应性，起效更快、更强。②抑制ENT-1对腺苷再摄取，抑制红细胞摄取腺苷，增加细胞外腺苷浓度，腺苷激活血小板A2A受体，刺激腺苷环化酶生成环磷酸腺苷，抑制血小板活化/聚集。此外腺苷可减轻心肌再灌注损伤，增加冠脉血流速度，减少无复流的发生，减少心肌梗死面积。替格瑞洛起效时间快，达峰时间早，支架内血栓发生率低，显著降低复合终点，出血风险并无明显增加，2014ESC/EACTS血运重建指南：STEMI及NSTE-ACS患者直接PCI建议在阿司匹林基础上加用P2Y12受体抑制剂并维持超过12个月，除非有禁忌症如出血风险过高（I类推荐，A类证据），建议不能应用普拉格雷或替格瑞洛或存在禁忌症的患者应用氯吡格雷（I类推荐，B类证据）[14]。尽管替格瑞洛有种种优势，但国内应用临床时间尚短，经验不多，仍需继续探索。

[1] Bonello L,Tantry US,Marcucci R,et al. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate[J]. J Am Coll Cardiol,2010,56(12):919-33.

[2] Steg PG,Harrington RA,Emanuelsson H,et al. Stent thrombosis with ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:an analysis from the prospective,randomized PLATO trial [J]. Circulation,2013,128(10):1055-65.

[3] Abtahian F,Yonetsu T,Vergallo R,et al. Ticagrelor immediately prior to stenting is associated with smaller residual thrombus in patients with acute coronary syndrome[J]. Int J Cardiol,2013,168(3):3099-101.

[4] James S,Akerblom A,Cannon CP,et al. Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y(12) receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:Rationale, design, and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial[J]. Am Heart J,2009,157(4):599-605．

[5] Wallentin L,Becker RC,Budaj A,et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009,361:1045-57.

[6] Cannon CP,Harrington RA,James S,et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planed invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study[J]. Lancet,2010,375(9711):283-93.

[7] Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease:the ONSET/OFFSET study[J]. Circulation, 2009,120(25):2577-85.

[8] Becker RC,Bassand JP,Budaj A,et al. Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial[J]. Eur Heart J,2011,32(23):2933-44.

[9] 王丽丽. 应用血栓弹力图评估ACS患者替格瑞洛与氯吡格雷抗血小板的疗效[J]. 中国循证心血管医学杂志,2014,6(3):281-4.

[10] Nylander S,Femia EA,Scavone M,et al. Ticagrelor inhibits human platelet aggregation via adenosine in addition to P2Y12 antagonism[J]. J Thromb Haemost, 2013,11(10):1867-76.

[11] VAN Giezen JJ,Nilsson L,Berntsson P,et al. Ticagrelor binds to human P2Y(12) independently from ADP but antagonizes ADP-induced receptor signaling and platelet aggregation[J]. J Thromb Haemost,2009,7(9):1556-65.

[12] Sinhal AR,Aylward PE. New antiplatelet agents and the role of platelet function testing in acute coronary syndromes[J]. Clin Ther, 2013,35(8):1064-8.

[13] 吴龙梅. CYP2C19基因多态性指导下的抗血小板个体化治疗[J].中国循证心血管医学杂志,2015,7(2):207-10.

[14] Kolh P,Windecker S,Alfonso F,et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization:the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions(EAPCI)[J]. Eur J Cardiothorac Surg,2014,46(4):517-92.

Curative effect and safety of ticagrelor administrated in emergency percutaneous coronary intervention

HOU Fang-jie*, XING Ming-qing, WANG Yan-ping, WU Na, YAN Rong-qiang, REN Yong-qiang, MA Ying, WANG Hai-yang, SHI Yue, WANG Zheng-zhong, YU Zhong-xiang, LIN Xian-ru, GUAN Jun.*Department of Cardiology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266011, China.

GUAN Jun, E-mail: guanjun@medmail.com.cn

ObjectiveTo discuss the curative effect and safety of ticagrelor administrated in emergency percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsThe patients (n=192) with acute myocardial infarction (AMI) undergone emergency PCI were chosen from Jan. 2013 to Mar. 2014, and randomly divided into ticagrelor group (n=105) and clopidogrel group (n=87). The clinical data of patients were analyzed statistically. The incidence of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events (MACCE, including unstable angina pectoris, myocardial infarction and death), bleeding and dyspnea were compared between 2 groups during hospital stay and after follow-up for 3 m.ResultsThe general conditions had no statistical difference between 2 groups (P＞0.05). After follow-up for 3 m, the incidence of MACCE was significantly lower in ticagrelor group than that in clopidogrel group (P＜0.05), and incidence of bleeding had no statistical difference between 2 groups (P＞0.05). There were 6 cases with recurrent acute coronary syndrome (ACS) in clopidogrel group, and then they were given secondary PCI and ticagrelor replacing clopidogrel (preoperative dose of 180 mg and 90 mg three times a day after PCI). These patients were given thrombelastogram examination before and 24 h after PCI, and the outcomes showed that ADP inhibitory rate and ADP-induced plateletfibrin clot strength (MAADP) were all higher after ticagrelor administration (P＜0.05).ConclusionTicagrelor has higher curative effect and safety than clopidogrel in population undergone emergency PCI.

Ticagrelor; Emergency percutaneous coronary intervention; Acute myocardial infarction

R816.2

A

1674-4055(2015)04-0533-04

2015-03-12）

（责任编辑：张灵）

266011 青岛,青岛市市立医院心内科(侯方杰,王晏平,吴娜,延荣强,任永强,马颖,王海洋,史悦,王正忠,于忠祥,林宪如,管军);青岛市市立医院检验科(邢明青)

管军,E-mail:guanjun@medmail.com.cn

10.3969/j.1674-4055.2015.04.32