高脂血症性急性胰腺炎

张素娟 郑 伟 王 胜 王东旭

高脂血症性急性胰腺炎

张素娟1郑 伟2王 胜3王东旭1

高脂血症性急性胰腺炎（HAP）是指由严重的高甘油三酯血症（SHTG）所引起的一类胰腺炎。一些先天的代谢异常如脂蛋白脂肪酶缺乏、脱辅蛋白质C-Ⅱ缺乏等可引起严重的SHTG。目前其确切的发病机制尚不清楚，可能与甘油三酯（TG）水平升高分解产生游离脂肪酸（FFA）增多，导致对胰腺本身的毒性和化学刺激作用和胰腺微循环障碍以及基因突变有关。治疗的关键是早期迅速进行降血脂治疗，血浆置换治疗（PEX）对于降低重症HAP患者的甘油三酯水平以及预防复发有非常重要的作用，基因疗法有很好的应用前景。

高脂血症性急性胰腺炎；高甘油三酯血症；血浆置换

近年来，随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，高脂血症（hyperlipidemia,HL）与急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）的相关性引起了人们的重视。国外早有大量的临床资料证明HL尤其是高甘油三酯血症（SHTG）是引起AP的较少见但又非常明确的病因[1]，胆源性是AP的首因，其次是酒精性，继而是HL。高脂血症性急性胰腺炎（HAP）的发病率有逐年增高的趋势，急性胰腺炎和高脂血症发病的并存率约是12%～38%[2]，且常常在病程中互为因果或者使疾病加重。国外大量样本资料显示，高脂血症性急性胰腺炎占AP总病例的1.3%～3.8%[2-3]。本文就HAP病因、发病机制、临床特点以及诊断、治疗等方面作一综述。

一、病因

调查结果显示，过去我国AP发病原因中胆道疾病达到50%以上。进入新世纪，由于国民生活水平不断提高改变了饮食结构与加强高脂血症认识，高脂血症（HL）已经成为AP常见的原因之一。

按Frederickso分型[4]，HL分为5型。据资料统计表明，以甘油三酯升高为主的Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ型临床上更易引发AP[5]。原发性HL常见于家族性脂蛋白脂酶（LPL）缺乏和家族性apo-CⅡ缺乏。继发性HL主要原因为糖尿病、肥胖、乙醇[6]、甲状腺功能减退[7]，以及服用噻嗪类利尿剂、B受体阻滞剂、避孕药、雌激素、糖皮质激素、Vit-A、恩替卡韦等药物[8-9]及妊娠[10]。

二、发病机制

国内外研究显示，血清TG的升高与AP的发生有显著相关性。高脂血症导致AP发生的确切机制目前还不很清楚，较公认的高酯血症所致AP的机制有：

1．游离脂肪酸（FFA）的作用

当血清TG升高时其分解产物导致FFA产生过多，结合蛋白趋于饱和状态，高浓度聚集在胰腺内的FFA会产生组织毒性，胰腺腺泡细胞与小血管被损伤，引起AP发生。

同时高TG血症时，由于胰腺组织TG分解产物FFA增多，导致腺泡细胞内pH值下降，溶酶体在酸性环境中水解酶组织蛋白酶B活性增强，进而胰蛋白酶原激活加速，加重腺泡细胞自身消化及胰腺炎的病理损害[11-12]。

2.胰腺微循环障碍

前胰腺微循环障碍在AP的发生发展中的作用越来越引起人们的关注，可能的机制为：

（1）当血清TG＞2.15 mmol/L时，患者血液粘滞度增高，同时Ⅷ因子活性上升，纤溶酶原激活抑制物（PA I21）活性增高导致干扰纤溶，易于形成血栓。血液流变学异常是胰腺炎重症化的主要原因，且血液流变学和微循环的改变早于血液动力学的改变[13]。

（2）缩血管物质-血栓素A2（TXA2），导致胰腺血液循环障碍，而血栓素A2是血清TG、TC增高激活血小板时的产物。

（3）胰腺毛细血管床中乳糜微粒以及富含TG的残余物使血细胞聚集增加，血浆粘滞度增高，从而使胰腺缺血坏死，进而触发或启动胰腺毛细血管的病理改变最终导致胰腺炎的发生[14]。

3.基因突变

近年来，分子生物学的快速发展为人们从基因水平来认识高脂血症性胰腺炎的发病机制提供了理论依据和技术支持。Pasalic等[15]认为家族性脂蛋白脂酶（LPL）缺乏症是一种罕见的先天性代谢异常，是由LPL基因突变引起的，该基因突变可使三酰甘油升高并产生无功能的酶，从而使患者有频繁发生胰腺炎的危险。Chang等[16]通过研究发现，LPL突变最常见的基因是脂蛋白酶S447X，S447X突变是胰腺钙化和脂肪泻的一个高风险因素，S447X突变的高脂血症人群中患HAP的比率高达77.8%。有关基因突变与HAP发生的关系尚待继续研究。

三、临床特点和诊断

HAP在临床上表现为上腹部疼痛、恶心、呕吐等。陈伟等通过对98例急性胰腺炎患者的回顾性分析得出[17]：高甘油三脂胰腺炎患者较正常甘油三脂胰腺炎患者发生全身炎症反应综合征（SIRS）、合并心肺肾等功能不全、胰腺假性囊肿的概率要高，且这些患者中年轻人居多，作者分析是与年轻人的生活方式有关。高脂血症型AP的临床特殊性主要表现为：

（1）高脂血症性AP临床表现更严重、并发症更多、更易反复发作，尤其是易并发心血管疾病及脂肪肝等。

（2）早期易出现低钠、低钙血症、低蛋白血症与横结肠中断征等临床特点，且常有暴饮暴食、肥胖、血尿淀粉酶正常等临床征象。

（3）血甘油三酯常＞11.3 mmol/L，基础血清TG值（入院后查空腹，并且未进行液体等治疗的血清TG值）＞26 mmol/ L为最重要的特征。

（4）乳状血清：即血清呈乳状，当血清TG＞11.3 mmol/L时多有此现象。若TG值＞26 mmol/L，血清无一例外地呈乳状。

（5）诊断为高脂血症性AP甚至影像学上表现为重症急性胰腺炎（SAP）的患者，血尿淀粉酶水平可轻微升高或正常（50%可正常），陈小露等[18]的研究发现，高脂血症性胰腺炎组血清淀粉酶高于正常上限3倍仅占18.75%，远低于胆源性胰腺炎组。其中原因可能与患者血清中存在抑制淀粉酶活性的物质有关[19]。

（6）CRP升高明显：涂建峰等[20]人的观察发现，高脂血症性SAP组患者血清CRP水平较轻症急性胰腺炎（MAP）组明显升高，其诊断SAP的阳性预测值（PPV）、隐形预测值（NPV）、灵敏度与特异度分别为76%、70%、63%和81%，因此对HAP病情的评估与预测具有很好的应用价值。

（7）当血清TG大于2 000 mg/dl时，会出现乳糜微粒血症的相关的一些症状，诸如暴发的皮肤黄瘤、视网膜脂血症、肝肿大等上腹部症状[21]。

（8）高脂血症性AP也可是妊娠期的一个合并症，妊娠妇女应控制饮食，避免高脂饮食，一旦发现血脂水平升高，应及时入院检查并随访[22]。

HAP的诊断主要依靠AP临床症状结合高脂血症。①重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP）诊断标准参照中国急性胰腺炎诊治指南；②TG值＞11.3 mmol/L或虽TG值在5.65～11.3 mmol/L之间但血清呈乳状并且排除AP其他好发因素如胆道结石、胰腺分裂、Oddi括约肌功能障碍等所。应注意以下几点：①患者入院时应立即检查血脂或将血标本低温保存备次日检测，因乳糜微粒易被代谢清除；②高脂血症性AP患者的血尿淀粉酶可无明显增高，测定淀粉酶/肌酐清除率比值能够提高诊断的准确性；③AP患者多有胃肠胀气的症状且肥胖者多见，故有30%～40%患者检查腹部B超时胰腺显示欠清，影响诊断。所以CT检查对高脂血症性AP的诊断、评价预后等更有价值。

四、治疗和预防

目前尚未有确切治疗HAP的指南，基于规范化治疗AP的基础，HAP治疗的关键是使血TG值迅速下降，血TG值降至5.65 mmol/L以下时可阻止HAP病情进一步发展。高脂血症性SAP的治疗除禁食、胃肠减压、胰酶抑制剂等胰腺炎常规治疗外，有着特殊性。早期国内学者提出的五联疗法[23]仍在广泛应用中:即血液净化、降脂药、低分子肝素、静滴胰岛素、全腹部芒硝外敷。

1.降血脂药物

当患者血甘油三酯水平升高不太明显时，可应用降血脂药物。对原发性HAP首选贝特类降脂药，如苯扎贝特、非诺贝特等。调查数据显示贝特类降脂药能降低50%TG水平并同时升高高密度脂蛋白胆固醇的水平[24]。

2.低分子肝素和胰岛素

量的临床研究证实，肝素和胰岛素均能够激活脂蛋白脂肪酶（LPL）、加速降解乳糜微粒，明显降低血TG值，是一种有效可行的治疗HAP手段。任云[25]通过治疗66例高脂血症性胰腺炎患者时发现，在常规治疗的基础上加用低分子肝素，可显著缩短患者的治疗时间，改善其预后。但需注意临床上应用肝素时需要密切监测凝血指标。

3.全胃肠外营养（TPN）

HAP患者实施TPN治疗时，脂肪乳剂的应用目前观点不一，尚存争议。目前很多国内学者主张应用脂肪乳时遵循以下原则：①在HAP发病的72 h内禁止静脉输注各类脂肪乳剂以防血TG值再次升高，胰腺病理损伤进一步加重；②当患者腹痛减轻、血TG值≤5.65 mmol/L、病情好转时，单纯静脉输注葡萄糖不能满足能量需求且血糖难以控制者，可输注短、中链脂肪乳剂；③HAP后期，由于患者一般情况差无法进行肠内营养时，当血TG值在1.7～3.4 mmol/L之间，监测血脂条件下可输注脂肪乳剂。

4.血浆置换

当常规的治疗方法不能及时有效清除血清TG，进而因高TG导致严重的HAP时，血浆置换（plasma-exchange, PEX）是一种非常安全有效的方法，不仅可快速去除血液中的脂肪和脂蛋白，也可去除促炎细胞因子及粘附分子，进而在胰腺组织水平减轻这些重要因素对炎症的加重，进而阻止HAP的进展[26]。2007年美国血浆置换学会（American Society for Afheresis,ASFA）指南已将PEX做为Ⅲ类证据列入指南，成功用于急性胰腺炎的治疗[27]。有研究证实[28-29]，一次血浆置换可使TG水平降低70%，同时使46%～80%患者的临床症状改善。国外曾有两组研究比较了双重血液滤过和血浆置换2种方法治疗高TG血症的疗效，两种方法均可使血中的TG显著降低，但血浆置换对TG的清除率更高（P=0.0082）。由此可见，PEX在高脂血症胰腺炎治疗的选择上优于双重血液滤过，双重血液滤过更适用于预防胰腺炎的复发及心血管疾病。Yeh等[28]报道了17例HAP患者进行单程和双程连续PEX治疗，全组血胆固醇、TG、脂肪酶和淀粉酶值均显著下降;其中有13例康复，仅有2例死于多器官衰竭和感染性休克。Stefanutti等[29]报导了一例男性急诊入院的重症HAP患者，13天内连续行三次PEX，血清TG和TC分别由11 355 mg/dl和941 mg/dl降至185 mg/dl和179 mg/dl。

在现有的临床观察中，血浆置换的意义仍不明确。Chen等[30]通过比较两组接受PEX治疗前后的HAP患者的临床资料发现，两组的并发症率及死亡率并无统计学差异。总体而言，血浆置换/血液净化对于降低TG的有效率在75%以上，死亡率为0%～11.8%[30-31]。HAP治疗的关键是迅速降低血TG值，因此实施PEX的时机非常关键，PEX的预后取决于其开始治疗的时机[29]，血浆置换治疗越早患者的预后改善越显著，目前国外学者推荐确诊后24 h之内应用PEX以期尽快达到把血TG降至500 mg/dl的目标[32]。

5.血脂吸附和血液滤过

血脂吸附和血液滤过是另外两种治疗SAP的血液净化手段。血液滤过原理是通过血滤器吸附TG，同时清除和调整循环内的炎症介质，在HAP发病后早期应用（起病72 h内），效果明显，可阻断炎症反应，是HAP的主要有效治疗措施之一。血脂吸附是将患者的血液引出体外，利用血管通路和体外循环，经过特殊的去脂装置返回到体内，进而达到降低血脂的目的，多在患者不适宜实施血液滤过时使用。王俊霞等对29例重症胰腺炎患者进行了前瞻性随机对照研究，治疗组采用血浆滤过吸附（CPFA）联合高容量血液滤过CPFA＋HVHF治疗，对照组采用单一HVHF治疗，结果显示2组患者治疗后生命体征均有明显改善，APACHEⅡ评分及白细胞下降明显，氧合指数上升，尤以治疗组效果更明显，甘油三酯下降明显（均P＜0．05）[33]。Tang等[34]采用血浆置换和连续性血液滤过联合应用治疗1例高脂血症性胰腺炎，取得了非常显著的效果。

6.中医中药HAP治疗

“五联疗法”建议可应用中药芒硝外敷全腹等其他中医疗法帮助腹腔内水肿被吸收以及患者排便、排气，进而有效降低腹内压，改善症状。门学博等也报导[35]了在常规疗法的基础上联合运用大承气汤灌肠，芒硝全腹外敷，静脉滴注丹参注射液，患者的症状体征缓解、胃肠功能恢复、甘油三酯水平降低、白细胞计数恢复等均优于对照组，并发症与病死率也降低，充分证明了中西医结合治疗高脂血症性胰腺炎有很好的临床疗效。另外，HAP病人多属肥胖体型，患病早期即可出现腹压升高、膈肌抬高，易诱发成人呼吸窘迫综合征。临床治疗中采用中药胃管内注入、灌肠，新斯的明足三里穴位封闭以及针灸治疗可协助消除腹腔内水肿，改善患者排气、排便状况，恢复肠道功能而降低腹压，减少肠源性感染，缓解HAP症状[8]。

7.基因治疗

基因治疗目前也是国内外学者研究的重点，对于LPL基因缺陷的高脂血症患者，基因治疗有望能降低其导致胰腺炎的发病几率。Stroes等[36]通过研究指出运用含有LPL基因的病毒载体治疗可应付高脂血症患者的餐后乳糜微粒血症，从而降低胰腺炎的发病率。

HAP的发生发展是多种因素共同参与、共同作用的复杂的病理生理过程。对于AP患者，临床医师应重视TG的检查，HAP既有普通AP的特点，又有其特殊性，诊断中要注意其特点，力求早期诊断，早期治疗。降脂治疗是HAP治疗的核心环节，治疗时除常规治疗措施外，同时兼顾特异性治疗，血浆置换和血液滤过是非常有效的治疗方法，可明显改善预后，防止复发。

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2015-03-02）

（本文编辑：巩兰波）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.03.053

300142天津解放军第254医院

1消化内科；2老年病房；3康复理疗科

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