优化P－gp给药模式的相关研究进展▲

刘玺章 综 述 王代友 审校

(广西医科大学口腔医学院口腔颌面外科，南宁市 530021，E－mail:liuxizhang98@163．com)

P－糖蛋白(P－gp)作为 ATP－结合盒(ATP－binding cassette，ABC)跨膜转运蛋白的其中一员，扮演着清除细胞毒素和外源生命体的生理屏障的角色［1］，在正常人体组织中广泛分布［2］。它可能保护人体某些敏感器官免于有毒物质的侵入，阻止其进入胞液或将其排出胞外［3］。人类 P－gp 有两种亚型，Ⅰ型(MDR1/ABCB1)是一种药物转运体，Ⅱ型(MDR2/3/ABCB4)将分泌的磷脂酰胆碱汇入胆汁成分中［4］。单个的P－gp分子能够识别和转运多种药物的化学结构，小至分子量250 g/moL的西咪替丁大到1 202 g/moL的环孢素，很多疏水性化学底物都能与其相互作用［4－5］。P－gp也可使低渗透性药物从血液被大幅度“挤”进肠道内，还能加强肝细胞和肾小管将药物排泄至相邻腔隙。因此，P－gp可能会减少口服药物的吸收以及生物利用度。此外，P－gp能限制细胞吸收药物［2］，在肿瘤细胞上也可见P－gp的过量表达，并在化疗药物中释放以防止其细胞内化，使化疗失败。因此，这种蛋白是肿瘤治疗——尤其是化疗方式成功的主要障碍［6－7］，人们围绕其展开大量研究，试图寻求能够克服 P－gp 多药耐药(multi－drug resistance，MDR)现象的最佳给药模式，这其中不仅包括单纯的抑制P－gp，还有各种可避开与其相互作用的技术［1，8］。本文针对这些有望优化P－gp给药模式的方法作一综述。

1 P －gp 抑制剂

抑制P－gp是为了提高药物的生物利用度以及靶向器官的吸收，尤其是在肿瘤化疗时能够选择性地阻断P－gp作用，在一般情况下有3种机制:(1)竞争性或非竞争性的阻断药物结合位点;(2)干扰ATP水解的过程;(3)改变细胞膜脂质的完整性［1，9］。……